Deltyba 50mg compressa rivestita con film - uso orale - blister (alu/alu) 48 compresse

Il trattamento con delamanid deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nella gestione di Mycobacterium tuberculosis multi-resistente ai farmaci. Delamanid deve essere sempre somministrato nel contesto di un opportuno regime di associazione per il trattamento della tubercolosi multi-resistente ai farmaci (MDR-TB) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con un opportuno regime di associazione deve proseguire dopo il termine del periodo di trattamento di 24 settimane con delamanid ai sensi delle linee guida dell’OMS. Si raccomanda di somministrare delamanid mediante la diretta osservazione del trattamento (DOT). Posologia La dose raccomandata per gli adulti è 100 mg due volte al giorno per 24 settimane. Popolazione pediatrica Adolescenti e bambini con peso corporeo di - 50 kg o superiore: la dose raccomandata è 100 mg due volte al giorno, per 24 settimane. - 30 kg o superiore ma inferiore a 50 kg: la dose raccomandata è 50 mg due volte al giorno, per 24 settimane. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, la sicurezza e l’efficacia di delamanid non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani (età > 65 anni) Non ci sono dati disponibili negli anziani. Compromissione renale L'aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati sull’uso di delamanid in pazienti con compromissione renale grave e il suo uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica L'aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con lieve compromissione epatica. Delamanid non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Delamanid deve essere assunto con cibo.

- Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Albumina sierica < 2,8 g/dl (vedere paragrafo 4.4 circa l’uso in pazienti con albumina sierica ≥ 2,8 g/dl). - Assunzione di farmaci forti induttori del CYP3A4 (per es. carbamazepina).

Non ci sono dati sul trattamento con delamanid per più di 24 settimane consecutive. Non ci sono dati clinici sull’uso di delamanid per il trattamento di - tubercolosi extrapolmonare (per es. sistema nervoso centrale, ossa) - infezioni dovute a specie micobatteriche diverse dal complesso M. tubercolosis - infezione latente con M. tuberculosis Non ci sono dati clinici sull’uso di delamanid nel contesto di regimi di associazione usati per il trattamento di M. tuberculosis sensibile ai farmaci. Resistenza a delamanid Delamanid deve essere usato esclusivamente in un opportuno regime di associazione per il trattamento della MDR-TB, come raccomandato dall'OMS per prevenire lo sviluppo di resistenza a delamanid. Prolungamento del QT È stato osservato prolungamento del QT in pazienti trattati con delamanid. Questo prolungamento aumenta lentamente con il passare del tempo tra le prime 6 o le prime 10 settimane di trattamento, e successivamente rimane stabile. Il prolungamento del QTc è correlato in modo molto stretto al principale metabolita di delamanid, DM-6705. L’albumina plasmatica e il CYP3A4 regolano, rispettivamente, la formazione e il metabolismo di DM-6705 (vedere Considerazioni speciali qui di seguito). Raccomandazioni generali Si raccomanda di eseguire elettrocardiogrammi (ECG) prima di avviare il trattamento e con frequenza mensile durante l'intero ciclo di terapia con delamanid. Se si osserva un QTcF > 500 ms prima della dose iniziale di delamanid, oppure nel corso del trattamento con delamanid, il trattamento con delamanid non deve essere avviato, oppure deve essere sospeso. Se la durata dell’intervallo QTc supera 450/470 ms per i pazienti di sesso maschile/femminile durante il trattamento con delamanid, tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio ECG più frequente. Si raccomanda inoltre di misurare gli elettroliti sierici, per es. il potassio, al basale e di correggere le eventuali anomalie. Considerazioni speciali Fattori di rischio cardiaco Non iniziare il trattamento con delamanid in pazienti che presentano i fattori di rischio seguenti, a meno che il possibile beneficio di delamanid non venga ritenuto superiore ai potenziali rischi. Tali pazienti devono ricevere un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid - Prolungamento congenito accertato dell’intervallo QTc o qualunque altra condizione clinica con effetto risaputo di prolungamento dell’intervallo QTc, o QTc > 500 ms. - Anamnesi di aritmia cardiaca sintomatica o con bradicardia rilevante dal punto di vista clinico. - Condizioni cardiache rilevanti dal punto di vista clinico predisponenti ad aritmia, come grave ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra (inclusa cardiomiopatia ipertrofica) o scompenso cardiaco congestizio accompagnato da ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra. - Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. - Assunzione di medicinali con effetto risaputo di prolungamento dell’intervallo QTc. Tali medicinali includono (ma non si limitano a): - Antiaritmici (per es. amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, idrochinidina, sotalolo). - Neurolettici (per es. fenotiazine, sertindolo, sultopride, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, pimozide, oppure tioridazina), antidepressivi. - Alcuni antimicrobici, compresi: - macrolidi (per es. eritromicina, claritromicina) - moxifloxacina, sparfloxacina (vedere paragrafo 4.4 riguardo all’uso con altri - fluorochinoloni) - bedaquilina - antifungini triazolici - pentamidina - saquinavir - Alcuni antistaminici non sedativi (per es. terfenadina, astemizolo, mizolastina). - Alcuni antimalarici con potenziale di prolungamento del QT (per es. alofantrina, chinino, clorochina, artesunato/amodiachina, diidroartemisinina/piperachina). - Cisapride, droperidolo, domperidone, bepridil, difemanil, probucolo, levometadil, metadone, alcaloidi della vinca, triossido di arsenico. Ipoalbuminemia In uno studio clinico, la presenza di ipoalbuminemia è stata associata a un aumentato rischio di prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti trattati con delamanid. Delamanid è controindicato nei pazienti con albumina <2,8 g/dl (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che avviano delamanid con albumina sierica < 3,4 g/dl o la cui albumina sierica si riduce fino a questo intervallo durante il trattamento devono essere sottoposti a monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid. Co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 La co-somministrazione di delamanid e un forte inibitore del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) è stata associata ad un’esposizione superiore del 30% al metabolita DM-6705, correlato a prolungamento del QTc. Pertanto, se si ritiene necessario co-somministrare delamanid e qualunque forte inibitore del CYP3A4, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid. Co-somministrazione di delamanid e chinoloni Tutti i casi di prolungamento del QTcF oltre 60 ms sono stati associati all’uso concomitante di fluorochinolone. Pertanto, se si considera inevitabile la co-somministrazione per formulare un regime terapeutico adeguato per la MDR-TB, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid. Compromissione epatica Deltyba non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Biotrasformazione ed eliminazione Il profilo metabolico completo di delamanid nell’uomo non è ancora stato del tutto chiarito (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pertanto, non è possibile prevedere con sicurezza il potenziale di interazioni farmaco-farmaco di significatività clinica con delamanid e le possibile conseguenze, compreso l’effetto totale sull’intervallo QTc. Eccipienti Deltyba compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il profilo metabolico completo e il modo di eliminazione di delamanid nell’uomo non sono ancora stati del tutto chiariti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Effetti di altri medicinali su Deltyba Induttori del citocromo P450 3A4 Studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani hanno indicato una ridotta esposizione a delamanid, fino a 45% dopo 15 giorni di somministrazione concomitante del forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina 300 mg/die) con delamanid (200 mg/die). Con il debole induttore efavirenz, somministrato a una dose giornaliera di 600 mg per 10 giorni in associazione con delamanid 100 mg due volte al giorno, non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione a delamanid. Medicinali anti-HIV In studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno) e con tenofovir disoproxil (245 mg/die) o lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni, e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). L'esposizione a delamanid è rimasta invariata (differenza < 25%) con i medicinali tenofovir disoproxil ed efavirenz per l'HIV, ma è aumentata leggermente con l’associazione di medicinali anti-HIV che contengono lopinavir/ritonavir. Effetti di Deltyba su altri medicinali Studi in vitro hanno mostrato che delamanid non ha inibito gli isoenzimi del CYP450. Dagli studi in vitro risulta che delamanid e i metaboliti non hanno dimostrato alcun effetto sui trasportatori MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP, a concentrazioni maggiori di circa 5-20 volte rispetto alla C_max allo steady-state. Tuttavia, poiché le concentrazioni in sede intestinale possono superare di gran lunga questi multipli della C_max, esiste la possibilità che delamanid abbia un effetto su tali trasportatori. Medicinali antitubercolari In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (200 mg/die) e con rifampicina/isoniazide/pirazinamide (300/720/1800 mg/die) o con etambutolo (1100 mg/die) per 15 giorni. L'esposizione ai farmaci concomitanti anti-TB (rifampicina [R]/ isoniazide [H]/ pirazinamide [Z] non ne ha risentito. La co-somministrazione con delamanid ha portato a un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche allo steady state di etambutolo, pari a circa 25%. Non si conosce la pertinenza dal punto di vista clinico. Medicinali anti-HIV In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno), con tenofovir disoproxil (245 mg/die), lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). Delamanid somministrato in associazione con i farmaci anti-HIV tenofovir disoproxil, lopinavir/ritonavir ed efavirenz non ha influito sull'esposizione a tali medicinali. Medicinali con potenziale per il prolungamento del QTc Fare attenzione nell'uso di delamanid in pazienti che ricevono già medicinali associati al prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di moxifloxacina e delamanid nei pazienti con MDR-TB non è stata studiata. L’uso della moxifloxacina non è raccomandato nei pazienti trattati con delamanid.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco osservate più frequentemente nei pazienti trattati con delamanid + Regime di base ottimizzato (OBR) (ossia incidenza > 10%) sono nausea (32,9%), vomito (29,9%), cefalea (27,6%), insonnia (27,3%), capogiro (22,4%), tinnito (16,5%), ipokaliemia (16,2%), gastrite (15,0%), appetito ridotto (13,1%) e astenia (11,3%). Tabella delle reazioni avverse L’elenco delle reazioni avverse al farmaco e le frequenze si basano sui risultati di 2 sperimentazioni cliniche in doppio cieco controllate con placebo (delamanid + OBR, n = 662 contro placebo + OBR n = 330). Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in base alla Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA e al Termine Primario. Entro ciascuna Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono riportate all’interno di classi di frequenza di molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella: Reazioni avverse al farmaco per delamanid

Classificazione per Sistemi e Organi	Frequenza non comune	Frequenza comune	Frequenza molto comune
Infezioni ed infestazioni	Herpes zoster, Candidiasi orofaringea, Tinea versicolor*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia, Trombocitopenia	Anemia*, Eosinofilia*	Reticolocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Disidratazione, Ipocalcemia, Ipercolesterolemia	Ipertrigliceridemia	Ipokaliemia, Appetito ridotto, Iperuricemia*
Disturbi psichiatrici	Aggressività, Disturbo delirante, tipo persecutorio, Disturbo di panico, Disturbo dell’adattamento con umore depresso, Nevrosi, Disforia, Disturbo mentale, Disturbo del sonno, Libido aumentata*	Disturbo psicotico, Agitazione, Ansia e disturbo ansioso, Depressione e umore depresso, Irrequietezza	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Letargia, Disturbo dell’equilibrio, Dolore radicolare, Sonno di cattiva qualità	Neuropatia periferica, Sonnolenza*	Capogiri*, Cefalea, Parestesia, Tremore
Patologie dell’occhio	Congiuntivite allergica*	Ipoestesia oculare, Occhio secco*, Fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Dolore all’orecchio	Tinnito
Patologie cardiache	Blocco atrioventricolare di primo grado, Extrasistoli ventricolari*, Extrasistoli sopraventricolari		Palpitazioni
Patologie vascolari		Ipertensione, Ipotensione, Ematoma*, Vampata di calore*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea, Tosse, Dolore orofaringeo, Irritazione della gola, Gola secca*, Rinorrea	Emottisi
Patologie gastrointestinali	Disfagia, Parestesia orale, Dolorabilità addominale*	Gastrite*, Stipsi*, Dolore addominale, Dolore addominale inferiore, Dispepsia, Fastidio addominale	Vomito, Diarrea*, Nausea, Dolore addominale superiore
Patologie epatobiliari	Funzione epatica anormale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia*, Follicolite pustolosa eosinofila*, Prurito generalizzato*, Esantema eritematoso	Dermatite, Orticaria, Eruzione cutanea pruriginosa*, Prurito*, Eruzione cutanea maculo-papulare*, Eruzione cutanea*, Acne, Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Osteocondrosi, Debolezza muscolare, Dolore muscoloscheletrico*, Dolore al fianco, Dolore a un arto	Artralgia*, Mialgia*
Patologie renali e urinarie	Ritenzione di urina, Disuria*, Nicturia	Ematuria*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sensazione di caldo	Piressia*, Dolore toracico, Malessere, Fastidio al torace*, Edema periferico*	Astenia
Esami diagnostici	Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma, Transaminasi aumentate*, Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato*, Gamma-glutamiltransferasi aumentata*, Cortisolo ematico diminuito, Pressione arteriosa aumentata	Cortisolo ematico aumentato	QT dell’elettrocardiogramma prolungato

* La frequenza di questi eventi è stata inferiore nel gruppo trattato con l’associazione delamanid più OBR, rispetto al gruppo trattato con placebo più OBR. Descrizione di reazioni avverse selezionate Intervallo QT dell’elettrocardiogramma, prolungato Nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid nelle sperimentazioni di fase 2 e 3, l’incremento medio del QTcF corretto per il placebo rispetto al basale era compreso rispettivamente tra 4,7 e 7,6 msec a 1 mese e tra 5,3 msec e 12,1 msec a 2 mesi. L’incidenza di un intervallo del QTcF > 500 msec era compresa tra 0,6% (1/161) e 2,1% (7/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 1,2% (2/170) nei pazienti che assumevano placebo + OBR, mentre l’incidenza di una variazione del QTcF rispetto al basale >60 msec era compresa tra 3,1% (5/161) e 10,3% (35/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 7,1% (12/170) nei pazienti che assumevano placebo. Palpitazioni Per i pazienti che hanno ricevuto 100 mg di delamanid + OBR due volte al giorno, la frequenza è stata di 8,1% (categoria di frequenza comune), rispetto a una frequenza di 6,3% nei pazienti che hanno ricevuto placebo + OBR due volte al giorno. Popolazione pediatrica Sulla base di uno studio condotto su 13 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (vedere paragrafo 5.1), si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quanto osservato negli adulti. Per i bambini di età inferiore a 6 anni non sono disponibili dati sulla sicurezza provenienti da studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non sono disponibili dati relativi all'uso di delamanid in donne in gravidanza oppure i dati disponibili sono limitati.Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Deltyba non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se delamanid/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animalihanno mostrato l’escrezione di delamanid/ metaboliti nel latte(per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda che le donne non allattino con latte materno durante il trattamento con Deltyba. Fertilità Deltyba non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono dati clinici sugli effetti di delamanid per la fertilità nell'uomo.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Ciascuna compressa film rivestita contiene 50 mg di delamanid. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Ipromellosa ftalato Povidone tutto-rac-α-tocoferolo Cellulosa, microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Carmellosa calcica Silice colloidale idrata Magnesio stearato Lattosio monoidrato Rivestimento del film Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido Talco Ferro ossido giallo (E172)

Non sono stati osservati casi di sovradosaggio con delamanid negli studi clinici. Tuttavia, ulteriori dati clinici mostrano che nei pazienti trattati con 200 mg due volte al giorno, ossia un totale di 400 mg di delamanid al giorno, il complessivo profilo di sicurezza è rapportabile a quello dei pazienti in terapia con la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. Sono state però osservate alcune reazioni con una frequenza maggiore, e il tasso di prolungamento del QT è aumentato in modo correlato alla dose. Il trattamento del sovradosaggio deve comportare l'istituzione immediata di misure per eliminare delamanid dal tratto gastrointestinale, oltre a cure di sostegno secondo necessità. Eseguire un frequente monitoraggio con ECG.