Defitelio 80 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso, flaconcino (vetro) 2,5ml 10 flaconcini

Defitelio deve essere prescritto e somministrato ai pazienti da medici specializzati che abbiano esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle complicanze del TCSE. Posologia La dose raccomandata è di 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (25 mg/kg/giorno). I dati di sicurezza ed efficacia sono limitati per le dosi superiori a questo livello e di conseguenza si raccomanda di non aumentare le dosi al di sopra di 25 mg/kg/giorno. Defitelio deve essere somministrato per un minimo di 21 giorni e deve essere continuato fino a quando si risolvono i sintomi e i segni di VOD severa. Compromissione renale Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con compromissione renale o che sono in emodialisi intermittente (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, il medicinale è stato usato in sperimentazioni cliniche su pazienti che avevano sviluppato compromissione epatica senza modifica della dose e senza che sia stato identificato alcun problema di sicurezza. Pertanto non è raccomandata alcuna modifica della dose, ma deve essere intrapreso un accurato monitoraggio dei pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La dose raccomandata nei i bambini di età da 1 mese a 18 anni è la stessa in mg/kg usata negli adulti cioè 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore. Modo di somministrazione Defitelio è somministrato mediante infusione endovenosa, nell’arco di due ore. Defitelio deve essere sempre diluito prima dell’uso. Defitelio può essere diluito con soluzione per infusione di glucosio al 5% o con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), a una concentrazione idonea per consentire un’infusione di 2 ore. Il volume totale d’infusione deve essere determinato sulla base del peso del singolo paziente. La concentrazione finale di Defitelio deve essere compresa nell’intervallo tra 4 mg/mL e 20 mg/mL. I flaconcini sono monouso e la soluzione non utilizzata per una singola dose deve essere eliminata (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

– Ipersensibilità al defibrotide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 – Uso concomitante della terapia trombolitica (ad es. t–PA) (vedere paragrafo 4.5).

Non è raccomandato l’uso di medicinali che aumentano il rischio di emorragia entro 24 ore dalla somministrazione di Defitelio (entro 12 ore in caso di eparina non frazionata). La concomitanza con una terapia sistemica anticoagulante (ad es., eparina, warfarin, inibitori diretti della trombina e inibitori diretti del fattore Xa) (vedere paragrafo 4.5), salvo che per il mantenimento abituale o la riapertura della linea venosa centrale, richiede un attento monitoraggio. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di Defitelio durante l’uso di tali terapie. Durante la somministrazione di Defitelio i medicinali che influenzano l’aggregazione piastrinica (cioè ad esempio i medicinali antinfiammatori non steroidei) devono essere somministrati con cautela, sotto stretta supervisione medica. L’uso di Defitelio non è raccomandato o deve essere interrotto nei pazienti che hanno o sviluppano un sanguinamento acuto clinicamente significativo che richiede trasfusione ematica. Si raccomanda l’interruzione temporanea di Defitelio nei pazienti sottoposti a chirurgia o a procedure invasive con rischio significativo di sanguinamento importante. Non è raccomandata la somministrazione di Defitelio in pazienti con instabilità emodinamica, definita come impossibilità di mantenere la pressione media arteriosa con un unico supporto anti ipertensivo. La sicurezza e l’efficacia di Defitelio nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state ancora definite. Non ci sono dati disponibili. Non è raccomandato l’uso di Defitelio nei bambini di età inferiore a un mese. La somministrazione di Defitelio in bolo può provocare vampate o una sensazione di "calore generalizzato". Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, e quindi può essere considerato "privo di sodio".

Potenziali interazioni con t–PA ricombinante In un modello murino di tromboembolia, il t–PA ricombinante ha potenziato l’effetto antitrombotico del defibrotide se somministrato per via endovenosa e pertanto la co–somministrazione può presentare un rischio aumentato di emorragia ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Potenziali interazioni con agenti fibrinolitici antitrombotici Il defibrotide ha un effetto pro–fibrinolitico (vedere paragrafo 5.1) e questo può potenzialmente aumentare l’attività dei medicinali antitrombotici/fibrinolitici. Non è stata al momento segnalata esperienza in pazienti in merito al trattamento concomitante con eparine a basso peso molecolare (LMWH), warfarin o al trattamento concomitante con inibitori diretti della trombina (ad es., dabigatran) o inibitori diretti del fattore Xa (ad es., rivaroxaban e apixaban). Pertanto non è raccomandato l’uso di defibrotide con medicinali antitrombotici/fibrinolitici. Tuttavia, se usato, in casi eccezionali, deve essere usata cautela mediante uno stretto monitoraggio dei parametri della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Potenziali interazioni con altri medicinali Defitelio non inibisce né induce i CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio pilota di fase 3 sul trattamento (Studio 2005–01), l’incidenza globale di eventi avversi era simile nel gruppo di trattamento con defibrotide e nel gruppo controllo (storico). Qualsiasi evento riferito come possibilmente correlato in almeno due occasioni è stato definito come reazione avversa al medicinale (ADR) e incluso nella tabella sotto riportata. Le reazioni avverse più frequenti osservate durante il trattamento di VOD epatica nell’uso pre– immissione in commercio sono emorragia (inclusa ma non limitata a emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare ed epistassi), ipotensione e coagulopatia. Inoltre, sebbene negli studi del defibrotide nella VOD non ci siano state segnalazioni d’ipersensibilità, per una formulazione di defibrotide immessa in precedenza sul mercato erano stati segnalati casi d’ipersensibilità, inclusa anafilassi, di conseguenza l’ipersensibilità è stata inclusa come ADR. Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Per ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
	Reazione anafilattica
Patologie del sistema nervoso
Comune	Emorragia cerebrale
Non comune	Ematoma cerebrale
Patologie dell’occhio
Non comune	Emorragia congiuntivale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione
	Emorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Emorragia polmonare
	Epistassi
Non comune	Emotorace
Patologie gastrointestinali :
Comune	Emorragia gastrointestinale
	Vomito
Non comune	Ematemesi
	Melena
	Emorragia orale
	Diarrea
	Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Ecchimosi
	Petecchie
	Eruzione cutanea
	Prurito
Patologie renali e urinarie
Comune	Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Emorragia nel sito del catetere
Non comune	Emorragia nel sito d’iniezione
	Piressia

Popolazione pediatrica Negli studi di trattamento più del 50% dei pazienti erano bambini. Nelle dosi superiori alla dose raccomandata di 25 mg/kg/giorno vi era una proporzione più elevata di pazienti con eventi di sanguinamento nel gruppo a dose alta, ma poiché molti eventi si sono verificati nel periodo di osservazione post–trattamento, non è stato possibile determinare un chiaro rapporto con il trattamento con defibrotide. Nello studio di prevenzione nel bambino a 25 mg/kg/giorno è stata riportata un’aumentata incidenza di eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo nel gruppo defibrotide rispetto al gruppo di trattamento. Tuttavia non è stata riportata alcuna differenza nell’incidenza di eventi di sanguinamento grave o di eventi di sanguinamento con esito fatale. La natura e la severità della frequenza di reazioni avverse nei bambini sono le stesse degli adulti. Non è stata indicata alcuna precauzione speciale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono studi sull’uso di defibrotide in donne in gravidanza. Studi tossicologici sullo sviluppo embrio–fetale in ratti e conigli gravidi con dosi di defibrotide vicine alla dose terapeutica raccomandata nell’uomo, hanno rivelato un’alta percentuale di aborti emorragici (vedere paragrafo 5.3). Defitelio non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Defitelio. Contraccezione in maschi e femmine Durante il trattamento con Defitelio, e per una settimana successiva all’interruzione, è richiesta un’efficace contraccezione per i pazienti e i loro partner. Allattamento Non è noto se il defibrotide sia escreto nel latte materno. In considerazione della natura del prodotto, non è atteso un rischio verso i neonati/lattanti. Defitelio può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non esistono studi che abbiano indagato gli effetti di defibrotide sulla fertilità umana.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Un mL contiene 80 mg di defibrotide* corrispondenti a una quantità in un flaconcino di 200 mg in 2,5 mL e corrispondenti a una concentrazione nell’intervallo tra 4 mg/mL e 20 mg/mL dopo diluizione * prodotto da mucosa intestinale porcina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Citrato di sodio, diidrato Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Defibrotide non viene rimosso con la dialisi (vedere paragrafo 5.2).