Daxas 500 mcg - compressa rivestita con film - uso orale - blister(pvc/pvdc) 30 compresse

Posologia. Dose iniziale: La dose iniziale raccomandata è di una compressa da 250 microgrammi di roflumilast, da assumere una volta al giorno, per 28 giorni. La dose iniziale ha lo scopo diridurre le reazioni avversee l’interruzione della terapia da parte del paziente all’inizio della terapia, ma è una dose sub-terapeutica. Pertanto, la dose da 250 microgrammi deve essere usata solo come dose iniziale (vedere paragrafi 5.1. e 5.2). Dose di mantenimento: Dopo 28 giorni di trattamento con la dose iniziale da 250 microgrammi, ai pazienti deve essere somministrata una compressa di 500 microgrammi di roflumilast, da assumere una volta al giorno. Può essere necessario assumere Roflumilast 500 microgrammi per diverse settimane per raggiungere il suo massimo effetto (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Roflumilast 500 microgrammi è stato studiato in studi clinici fino ad un anno, ed è indicato come terapia di mantenimento. Popolazioni speciali. Anziani: Non è necessario un adattamento della dose. Compromissione renale: Non è necessario un adattamento della dose. Compromissione epatica: Nei pazienti con moderata compromissione epatica classificata come classe A Child-Pugh, i dati clinici con Roflumilast sono insufficienti per raccomandare un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2) e, conseguentemente, Daxas deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave, classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere Daxas (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Daxas nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) per l’indicazione BPCO. Modo di somministrazione: Per uso orale. La compressa deve essere deglutita con acqua e presa ogni giorno alla stessa ora. La compressa può essere assunta con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh).

Tutti i pazienti devono essere informati riguardo i rischi di Daxas e le precauzioni per l’uso sicuro prima di iniziare il trattamento. Medicinali di soccorso: Daxas non è indicato come medicinale di soccorso per risolvere broncospasmi acuti. Calo ponderale: In studi ad 1 anno (M2-124, M2-125), una diminuzione di peso corporeo si è più frequentemente verificata nei pazienti trattati con roflumilast rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dopo l’interruzione di roflumilast, la maggior parte dei pazienti ha recuperato il peso corporeo dopo 3 mesi. Il peso corporeo dei pazienti sottopeso deve essere controllato ad ogni visita. I pazienti devono essere avvertiti di controllare il proprio peso corporeo regolarmente. Nel caso di una perdita di peso inspiegabile e clinicamente rilevante, l’assunzione di roflumilast deve essere interrotta e il peso corporeo deve essere ulteriormente controllato nel tempo. Condizioni cliniche particolari: Data la mancanza d’esperienza, il trattamento con roflumilast non deve essere iniziato o il trattamento in atto con roflumilast deve essere interrotto in pazienti con gravi malattie immunologiche (es. infezione da HIV, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva), malattie infettive acute gravi, cancro (eccetto il carcinoma basocellulare), o in pazienti che sono in trattamento con medicinali immunosoppressori (es., metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticosteroidi orali per trattamento a lungo termine; eccetto i corticosteroidi sistemici a breve termine). L’esperienza in pazienti con infezioni latenti come tubercolosi, epatite virale, infezioni virali da herpes ed herpes zoster, è limitata. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (gradi 3 e 4 della NYHA) non sono stati studiati e quindi il trattamento di questi pazienti non è raccomandato. Disturbi psichiatrici: Roflumilast è associato ad un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia, ansia, nervosismo e depressione. Rari casi di idea e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza una storia evidente di depressione, di solito entro le prime settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici di iniziare o continuare il trattamento con roflumilast devono essere attentamente valutati se i pazienti riferiscono di precedenti o esistenti sintomi psichiatrici o se viene proposto il trattamento concomitante con altri medicinali che possono causare effetti psichiatrici. L’uso di roflumilast non è raccomandato in pazienti con storia di depressione associata a idea o comportamento suicida. I pazienti e chi li assistedevono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di qualsiasi cambiamento del comportamento o dell’umore e di ogni idea suicida. Qualora i pazienti abbiano manifestato nuovi sintomi psichiatrici o un loro peggioramento, o vengano rilevati idea o tentativo di suicidio, è raccomandata l’interruzione del trattamento con roflumilast. Intollerabilità persistente: Mentre reazioni avverse come diarrea, nausea, dolore addominale e cefalea, si presentano principalmente entro le prime settimane di terapia e per la maggior parte si risolve continuando il trattamento, in caso di intollerabilità persistente, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato. Ciò si può verificare in popolazioni speciali che potrebbero avere una esposizione maggiore, come nelle donnenere, non fumatrici (vedere paragrafo 5.2) o nei pazienti trattati contemporaneamente con inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 (come fluvoxamina e cimetidina) o con enoxacina,inibitore del CYP1A2/3A4 (vedere paragrafo 4.5). Peso corporeo <60 kg: Il trattamento con roflumilast può comportare un maggior rischio di disturbi del sonno (principalmente insonnia) nei pazienti con peso corporeo iniziale <60 kg, dato l’incremento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 riscontrato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.8). Teofillina: Per la terapia di mantenimento, non ci sono dati clinici a supporto del trattamento concomitante con teofillina. Di conseguenza, il trattamento concomitante con teofillina non è raccomandato. Contenuto di lattosio: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Nel metabolismo di roflumilast, uno dei principali passaggi è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione della fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi di interazione con enoxacina, inibitore del CYP1A2/3A4, e con cimetidina e fluvoxamina,gli inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 25%, 47% e 59%. La dose testata di fluvoxamina è stata di 50 mg. Una combinazione di roflumilast con questi principi attivi potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con roflumilast deve essere rivalutato (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori enzimatici del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast. Di conseguenza, il trattamento con roflumilast non è raccomandato in pazienti che assumono forti induttori enzimatici del citocromo P450. Gli studi di interazione clinica con inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazol hanno evidenziato incrementi del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4. La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%. In pazienti che ricevono questi principi attivi, non è necessario alcun adattamento della dose. Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale. La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.

Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse più comunemente riportate sono diarrea (5,9%), calo ponderale (3,4%), nausea (2,9%), dolore addominale (1,9%) e cefalea (1,7%). Queste reazioni avverse si sono maggiormente manifestate nelle prime settimane di terapia e nella maggior parte dei casi si sono risolte con la prosecuzione del trattamento. Tabella delle reazioni avverse: All’interno della tabella seguente, le reazioni avverse sono state catalogate con la classificazione di frequenza secondo MedDRA: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Reazioni avverse con roflumilast in studi clinici sulla BPCO e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio.

Frequenza Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità	Angioedema
Patologie endocrine			Ginecomastia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Calo ponderale Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia	Idea e comportamento suicida* Depressione Nervosismo Attacco di panico
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Tremore Vertigine Capogiro	Disgeusia
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Infezioni delle vie respiratorie (esclusa Infezione polmonare)
Patologie gastrointestinali	Diarrea Nausea Dolore addominale	Gastrite Vomito Malattia da reflusso gastroesofageo Dispepsia	Ematochezia Stipsi
Patologie epatobiliari			Gamma- glutamiltransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari e debolezza Mialgia Dolore dorsale	Creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Malessere Astenia Stanchezza

Descrizione di reazioni avverse selezionate: *Negli studi clinici e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio, sono stati osservati rari casi di ideazione e comportamento suicidari, incluso il suicidio. I pazienti e chi li assiste devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di ogni ideazione suicidaria (vedere anche paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali. Anziani: Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti di età ≥75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,9% vs 2,3%). L’incidenza osservata era maggiore anche nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,1% vs 2,0%). Peso corporeo <60 kg: Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti con peso corporeo al basale <60 kg, trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (6,0% vs 1,7%). Nei pazienti con peso corporeo al basale ≥60 kg, trattati con roflumilast, l’incidenza è stata del 2,5%, rispetto al 2,2% di quelli trattati con placebo. Trattamento concomitante con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA): Durante lo studio RO-2455-404-RD, una maggiore incidenza di calo ponderale, riduzione dell’appetito, cefalea e depressione, è stata osservata nei pazienti che assumevano roflumilast in concomitanza con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) e in co-somministrazione con corticosteroidi inalatori (ICS) e beta₂-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) rispetto a coloro che sono stati trattati soltanto con roflumilast in concomitanza con ICS e LABA. La differenza di incidenza tra roflumilast e placebo è stata quantitativamente maggiore con il trattamento concomitante con LAMA per calo ponderale (7,2% vs 4,2%), riduzione dell’appetito (3,7% vs 2,0%), cefalea (2,4% vs 1,1%) e depressione (1,4% vs -0,3%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile: Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo efficace di contraccezione durante il trattamento. Roflumilast non è raccomandato in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Gravidanza: I dati relativi all’uso di roflumilast in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Roflumilast non è raccomandato durante la gravidanza. In ratte gravide, roflumilast ha dimostrato di attraversare la placenta. Allattamento: Negli animali, i dati disponibili di farmacocinetica hanno evidenziato l’escrezione nel latte di roflumilast o dei suoi metaboliti. Non si può escludere un rischio per il lattante. Roflumilast non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno. Fertilità: In uno studio di spermatogenesi umana, durante il periodo di trattamento di 3 mesi e nei 3 successivi mesi dopo la fine del trattamento, roflumilast 500 microgrammi non ha avuto effetti sui parametri seminali o sugli ormoni riproduttivi.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene 500 microgrammi di roflumilast. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 198,64mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone, Magnesio stearato. Rivestimento: Ipromellosa, Macrogol (4000), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172).

Sintomi Negli studi di Fase I, i seguenti sintomi sono stati osservati in proporzione crescente dopo singole dosi orali di 2.500 microgrammi ed una singola dose orale di 5.000 microgrammi (dieci volte la dose raccomandata): cefalea, disordini gastrointestinali, capogiro, palpitazioni, leggera confusione mentale, vischiosità ed ipotensione arteriosa. Gestione In caso di sovradosaggio, si raccomanda di adottare l’appropriato trattamento medico di supporto. Dato che roflumilast è altamente legato alle proteine, l’emodialisi non è da considerarsi un metodo efficace per la sua rimozione. Non è noto se roflumilast sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.