Darunavir Zen 600 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone hdpe

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Zentiva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Posologia Darunavir Zentiva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Zentiva, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Il Darunavir è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della sospensione orale contenente darunavir). Pazienti adulti precedentemente trattati con ART La dose raccomandata è di 600 mg due volte al giorno co-somministrata con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Zentiva 75 mg/150 mg/600 mg compresse può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno. L'utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici, o difficoltà a deglutire le compresse da 600 mg. Pazienti adulti naïve al trattamento con ART Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 400 mg e 800 mg compresse. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di Darunavir Zentiva e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (da 3 a 17 anni) con Darunavir Zentiva compresse e ritonavir a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg Darunavir Zentiva/ 100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 40 kg	800 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir una volta al giorno

^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Zentiva due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo. Può essere usato il regime di Darunavir Zentiva una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶ /l. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. La dose calcolata in base al peso di Darunavir Zentiva e ritonavir nei pazienti pediatrici è riportata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Zentiva associata a basse dosi di ritonavir non deve superare la dose raccomandata per gli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata di Darunavir Zentiva compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (da 3 a 17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg Darunavir Zentiva / 50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg Darunavir Zentiva / 60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg Darunavir Zentiva / 100 mg ritonavir due volte al giorno

^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml. Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico dell’HIV. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico dell’HIV, si raccomanda il regime di Darunavir Zentiva/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.Solo per Darunavir Zentiva 75 mg e 150 mg compresse rivestite con film: L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg o della sospensione orale 100 mg/ml per raggiungere la dose raccomandata di darunavir può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti. Raccomandazioni sulle dosi dimenticate In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Zentiva e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Zentiva e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir, l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni disponibili sono limitate e, di conseguenza, Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Zentiva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Danno renale Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Darunavir Zentiva/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir Zentiva/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).La dose di Darunavir Zentiva e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti. Gravidanza e postpartum Non occorre apportare nessun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Zentiva con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). - Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). - Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). - Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). - Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina• astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • derivati dell’ergot (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir deve essere sempre somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate, a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir+raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8). Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Danno renale Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose di darunavir/ritonavir o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (inclusi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano gonfiori e dolori alle articolazioni, rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alle dosi raccomandate. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Solo per Darunavir Zentiva 600 mg compresse rivestite con film: Darunavir Zentiva 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare una reazione allergica.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretto indice terapeutico) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere di seguito la Tabella delle interazioni). Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante. Tabella delle interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir, gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alle dosi raccomandate o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e dolutegravir, può essere usato senza aggiustamenti della dose.
	dolutegravir C24h ↓ 38%
	dolutegravir Cmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir, può essere usato senza aggiustamenti della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e didanosina, può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo.
	didanosina Cmin ND
	didanosine Cmax ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con tenofovir diproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	tenofovir Cmin ↑ 37%
	tenofovir Cmax ↑ 24%
	#darunavir AUC ↑ 21%
	#darunavir Cmin ↑ 24%
	#darunavir Cmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno.
	Tenofovir ↑
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non sono attese interazioni tra questi medicinali e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz Cmin ↑ 17%
	efavirenz Cmax ↑ 15%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↓ 31%
	#darunavir Cmax ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione di CYP3A)
	(↓ darunavir dall’inibizione di CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina Cmin ↓ 49%
	etravirina Cmax ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	nevirapina Cmin ↑ 47%
	nevirapina Cmax ↑ 18%
	#darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione di CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e rilpivirina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirina Cmin ↑ 178%
	rilpivirina Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 11%
	darunavir Cmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed atazanavir, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	atazanavir Cmin ↑ 52%
	atazanavir Cmax ↓ 11%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
	indinavir Cmin ↑ 125%
	indinavir Cmax ↔
	#darunavir AUC ↑ 24%
	#darunavir Cmin ↑ 44%
	#darunavir Cmax ↑ 11%
	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, con saquinavir.
	#darunavir Cmin ↓ 42%
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir Cmin ↓ 18%
	saquinavir Cmax ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir Cmin ↑ 23%
	lopinavir Cmax ↓ 2%
	darunavir AUC ↓ 38%‡
	darunavir Cmin ↓ 51%‡
	darunavir Cmax ↓ 21%‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↔
	lopinavir Cmin ↑ 13%
	lopinavir Cmax ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavir Cmin ↓ 55%
	darunavir Cmax ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir associato a una bassa dose di ritonavir.
	maraviroc Cmin ND
	maraviroc Cmax ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione di CYP3A).	La co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata.	L’uso concomitante con darunavir e una bassa dose di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiedere il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
	Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone	Non studiata.	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir con una bassa dose di ritonavir.
	È previsto che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).
Amiodarone, Bepridile, Dronedarone, Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha un ristretto indice terapeutico si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina Cmin ND
	digossina Cmax ↑ 29%
	(↑ digossina dovuto alla probabile inibizione di P-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir.
	claritromicina Cmin ↑ 174%
	claritromicina Cmax ↑ 26%
	#darunavir AUC↓ 13%
	#darunavir Cmin ↑ 1%
	#darunavir Cmax ↓ 17%	Per la dose raccomandata nei pazienti con danno renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
	Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir
	(↑ claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp).
ANTICOAGULANTI
Apixaban, Dabigatran etexilato, Rivaroxaban	Non studiata.	L’uso di darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, e questi anticoagulanti non è raccomandato.
	La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp).
Warfarin	Non studiata.	Si raccomanda che l’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir.
	Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata.	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
	Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
	carbamazepina Cmin ↑ 54%
	carbamazepina Cmax ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 15%
	darunavir Cmax ↔
Clonazepam	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A).	Quando darunavir con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir con una bassa dose di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti in trattamento con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano ad assumere darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina Cmin ↓ 37%
	paroxetina Cmax ↓ 36%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralina Cmin ↓ 49%
	sertralina Cmax ↓ 44%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↓ 6%
	#darunavir Cmax ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir è co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata.	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir con una bassa dose di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450).
Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo	Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo, fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione del CYP3A e/o P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello).
MEDICINALI ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata.	Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica è controindicata la colchicina con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
	L’uso concomitante di colchicina e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione del CYP3A e/o della P-gp).
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemetere AUC ↓ 16%	L’associazione darunavir e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemetere Cmin ↔
	artemetere Cmax ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina Cmin ↔
	diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina Cmin ↑ 126%
	lumefantrina Cmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 13%
	darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata.	L’associazione di rifapentina e darunavir con una bassa dose di ritonavir non è raccomandata.
	Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con una bassa dose di ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche con rifampicina.
		L’associazione di rifampicina e darunavir con ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55%	Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	rifabutina Cmin ** ↑ ND
	rifabutina Cmax ** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir Cmin ↑ 68%
	darunavir Cmax ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita)
	Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg, una volta al giorno, in monoterapia e 150 mg, a giorni alterni, in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con la dose di riferimento, 150 mg una volta al giorno, non sono disponibili.
	(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir, co-somministrato con 100 mg di ritonavir, era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. È previsto che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione di CYP3A).	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir con una bassa dose di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con una bassa dose di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus
		L’impiego concomitante di everolimus e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	La co-somministrazione con darunavir potenziato con una bassa dose di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.
		È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina	Non studiata. È previsto che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir con una bassa dose di ritonavir.
Lurasidone, Pimozide, Sertindolo		La somministrazione concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata.	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co-somministrato con β-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
	È previsto che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti. (inibizione di CYP2D6)
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata.	Si raccomanda il monitoraggio clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir con una bassa dose di ritonavir.
	È previsto che darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti del canale del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82 - 89%). Sono attesi effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	L’utilizzo concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
	Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir con una bassa dose di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione di CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata.	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e una bassa dose di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
	L’uso concomitante di bosentan e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP3A).
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con una bassa dose di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
	boceprevir Cmin ↓ 35%
	boceprevir Cmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir Cmin ↓ 59%
	darunavir Cmax ↓ 36%
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e simeprevir.
	simeprevir Cmin ↑ 358%
	simeprevir Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavir Cmin ↑ 31%
	darunavir Cmax ↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata.	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni.
	È previsto che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (induzione di CYP450).
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina, Simvastatina	Non studiata.	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
	È previsto che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir (inibizione di CYP3A).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3 - 4 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5.5 - 10-volte
	atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2-volte
	#darunavir/ritonavir
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%*	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	pravastatina Cmin ND
	pravastatina Cmax ↑ 63%
	* un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%•	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatina Cmax ↑ 144%•
	• basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Non studiata.	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
	L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir con una bassa dose di ritonavir (inibizione di CYP3A).
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-soministrazione con darunavir/ritonavir. Tuttavia, può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
	R(-) metadone Cmin ↓ 15%
	R(-) metadone Cmax ↓ 24%
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-soministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per i segni di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina Cmin ↔
	buprenorfina Cmax ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
	norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone Cmin ND
	naloxone Cmax ↔
Fentanil, Ossicodone, Tramadolo	In base a considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando darunavir con una bassa dose di ritonavir è co-somministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Drospirenone, Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)	Non studiata con darunavir/ritonavir.	Quando darunavir viene co-somministrato con un medicinale contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
Etinilestradiolo	etinilestradiolo AUC ↓ 44%β	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir con una bassa dose di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
	etinilestradiolo Cmin ↓ 62% β
	etinilestradiolo Cmax ↓ 32% β
Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno	noretindrone AUC ↓ 14% β
	noretindrone Cmin ↓ 30% β
	noretindrone Cmax ↔
	β con darunavir/ritonavir
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil, Sildenafil,, Tadalafil, Vardenafil	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir con una bassa dose di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil, Tadalafil	Non studiata.	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir, con una bassa dose di ritonavir, e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e una bassa dose di ritonavir non è raccomandata.
	L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔	Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam,, Flurazepam, Triazolam, Midazolam (per via parenterale), Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Midazolam (per via orale) Triazolam	Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato con una bassa dose di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	Se darunavir, potenziato con una bassa dose di ritonavir, è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con una bassa dose di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3)

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2, “Posologia”). ^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos), amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ^‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	non comune	herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico	non comune	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
	raro	aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine	non comune	ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
	non comune	gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici	comune	insomnia
	non comune	depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
	raro	stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso	comune	cefalea, neuropatia periferica, capogiri
	non comune	letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
	raro	sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio	non comune	iperemia congiuntivale, secchezza oculare
	raro	disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto	non comune	vertigini
Patologie cardiache	non comune	infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
	raro	infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari	non comune	ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
	raro	rinorrea
Patologie gastrointestinali	molto comune	diarrea
	comune	vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
	non comune	pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
	raro	stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari	comune	aumento di alanina aminotransferasi
	non comune	epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
	non comune	angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
	raro	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
	non nota	necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comune	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
	raro	irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie	non comune	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
	raro	diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	astenia, affaticamento
	non comune	piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
	raro	brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazione avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza al paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, la reazione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir+raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori delle proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): - 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali. - 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali. - 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Darunavir Zentiva 75 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di darunavir. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 1,50 mg di sodio. Darunavir Zentiva 150 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di darunavir. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 3,00 mg di sodio. Darunavir Zentiva 600 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Eccipienti con effetti noti: Ogni compresa contiene 3,58 mg di giallo tramonto FCF (E110) e 12,01 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Agente di granulazione a secco (miscela di cellulosa microcristallina e calcio idrogeno fosfato anidro), Croscarmellosa sodica, Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato. Darunavir Zentiva 75 mg e 150 mg compresse rivestite con film: Film di rivestimento Opadry II Bianco 85F18422 (miscela di aAlcool poli(vinilico) - parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), macrogol 3350 e talco). Darunavir Zentiva 600 mg compresse rivestite con film: Film di rivestimento Opadry II Arancione 85F23888 [miscela di Alcool poli(vinilico) - parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E 110) e ferro ossido giallo (E172)].

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.