Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli antifunginei come clotrimazolo).
Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente).
Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretto indice terapeutico) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione con un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere di seguito la Tabella delle interazioni).
Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.
| INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione Media geometrica del cambiamento (%) | Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
| ANTIRETROVIRALI HIV |
| Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi |
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% | Darunavir potenziato e dolutegravir, possono essere usati senza aggiustamenti della dose. |
| dolutegravir C24h ↓ 38% |
| dolutegravir Cmax ↓ 11% |
| darunavir ↔* |
| * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica |
| Raltegravir | Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. | Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza aggiustamenti della dose. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) |
| Didanosina 400 mg una volta al giorno | didanosina AUC ↓ 9% | Darunavir potenziato e didanosina possono essere utillizzati senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato. |
| didanosina Cmin ND |
| didanosine Cmax ↓ 16% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↔ |
| darunavir Cmax ↔ |
| Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡ | tenofovir AUC ↑ 22% | Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil. |
| tenofovir Cmin ↑ 37% |
| tenofovir Cmax ↑ 24% |
| #darunavir AUC ↑ 21% |
| #darunavir Cmin ↑ 24% |
| #darunavir Cmax ↑ 16% |
| (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) |
| Emtricitabina/tenofovir alafenamide | Tenofovir alafenamide ↔ | La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con darunavir potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno. |
| Tenofovir ↑ |
| Abacavir | Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non sono attese interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato. | Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. |
| Emtricitabina |
| Lamivudina |
| Stavudina | Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina. |
| Zidovudina |
| |
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) |
| Efavirenz 600 mg una volta al giorno | efavirenz AUC ↑ 21% | Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| efavirenz Cmin ↑ 17% |
| efavirenz Cmax ↑ 15% |
| #darunavir AUC ↓ 13% |
| #darunavir Cmin ↓ 31% |
| #darunavir Cmax ↓ 15% |
| (↑ efavirenz dall’inibizione di CYP3A) |
| (↓ darunavir dall’inibizione di CYP3A) |
| Etravirina 100 mg due volte al giorno | etravirina AUC ↓ 37% | Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| etravirina Cmin ↓ 49% |
| etravirina Cmax ↓ 32% |
| darunavir AUC ↑ 15% |
| darunavir Cmin ↔ |
| darunavir Cmax ↔ | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Nevirapina 200 mg due volte al giorno | nevirapina AUC ↑ 27% | Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| nevirapina Cmin ↑ 47% |
| nevirapina Cmax ↑ 18% |
| #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici |
| (↑ nevirapina dall’inibizione di CYP3A) | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Rilpivirina 150 mg una volta al giorno | rilpivirina AUC ↑ 130% | Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose. |
| rilpivirina Cmin ↑ 178% |
| rilpivirina Cmax ↑ 79% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 11% |
| darunavir Cmax ↔ |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† |
| Atazanavir 300 mg una volta al giorno | atazanavir AUC ↔ | Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed atazanavir, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). |
| atazanavir Cmin ↑ 52% |
| atazanavir Cmax ↓ 11% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. |
| Indinavir 800 mg due volte al giorno | indinavir AUC ↑ 23% | Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). |
| indinavir Cmin ↑ 125% |
| indinavir Cmax ↔ |
| #darunavir AUC ↑ 24% |
| #darunavir Cmin ↑ 44% |
| #darunavir Cmax ↑ 11% |
| Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. |
| Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno | #darunavir AUC ↓ 26% | Non è raccomandato associare darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, con saquinavir. |
| #darunavir Cmin ↓ 42% |
| #darunavir Cmax ↓ 17% |
| saquinavir AUC ↓ 6% |
| saquinavir Cmin ↓ 18% |
| saquinavir Cmax ↓ 6% | Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). |
| Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† |
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno | lopinavir AUC ↑ 9% | A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| lopinavir AUC ↔ |
| lopinavir Cmin ↑ 23% |
| lopinavir Cmax ↓ 2% |
| darunavir AUC ↓ 38%‡ |
| darunavir Cmin ↓ 51%‡ |
| darunavir Cmax ↓ 21%‡ |
| Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno | lopinavir Cmin ↑ 13% |
| lopinavir Cmax ↑ 11% |
| darunavir AUC ↓ 41% |
| darunavir Cmin ↓ 55% |
| darunavir Cmax ↓ 21% |
| ‡ basato su valori di dose non normalizzati |
| CCR5 ANTAGONISTI |
| Maraviroc 150 mg due volte al giorno | maraviroc AUC ↑ 305% | La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato. |
| maraviroc Cmin ND |
| maraviroc Cmax ↑ 129% |
| le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici. |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO |
| Alfuzosina | Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione di CYP3A). | La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANESTETICI |
| Alfentanil | Non studiata. | L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiedere il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. |
| Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato. |
| ANTIANGINA/ANTIARITMICI |
| Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone | Non studiata. | Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir potenziato. |
| È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6). |
| Amiodarone, Bepridile, Dronedarone, Chinidina, Ranolazina | La co-somministrazione di darunavir potenziato e amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Digossina 0,4 mg dose singola | digossina AUC ↑ 61% | Dal momento che la digossina ha un ristretto indice terapeutico si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. |
| digossina Cmin ND |
| digossina Cmax ↑ 29% |
| (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione di P-gp) |
| ANTIBIOTICI |
| Claritromicina 500 mg due volte al giorno | claritromicina AUC ↑ 57% | È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per i pazienti con danno renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina, per stabilire il dosaggio raccomandato. |
| claritromicina Cmin ↑ 174% |
| claritromicina Cmax ↑ 26% |
| #darunavir AUC↓ 13% |
| #darunavir Cmin ↑ 1% |
| #darunavir Cmax ↓ 17% |
| Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir |
| (↑ claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp). |
| ANTICOAGULANTI |
| Apixaban, Dabigatran etexilato, Rivaroxaban | Non studiata. | L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato. |
| La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp). |
| Warfarin | Non studiata. | Si raccomanda che l’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato. |
| Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato. |
| ANTICONVULSANTI |
| Fenobarbitale, Fenitoina | Non studiata. | Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450). |
| Carbamazepina 200 mg due volte al giorno | carbamazepina AUC ↑ 45% | Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. |
| carbamazepina Cmin ↑ 54% |
| carbamazepina Cmax ↑ 43% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 15% |
| darunavir Cmax ↔ |
| L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Clonazepam | Non studiata. | Quando darunavir potenziato è co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| La co-somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A). |
| ANTIDEPRESSIVI |
| Paroxetina 20 mg una volta al giorno | paroxetina AUC ↓ 39% | Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti in trattamento con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano ad assumere darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. |
| paroxetina Cmin ↓ 37% |
| paroxetina Cmax ↓ 36% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| Sertralina 50 mg una volta al giorno | sertralina AUC ↓ 49% |
| sertralina Cmin ↓ 49% |
| sertralina Cmax ↓ 44% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin ↓ 6% |
| #darunavir Cmax ↔ |
| In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). | Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. |
| Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone | L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). |
| ANTIDIABETICI |
| Metformina | Non studiata. | Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co-somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co-somministrato con ritonavir). |
| In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co-somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione di MATE1). |
| ANTIFUNGINI |
| Voriconazolo | Non studiata. | Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
| Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). |
| Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co-somministrato con cobicistat (inibizione degli enzimi CYP450). |
| Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo | Non studiata. | È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. |
| Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo o fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o della P-gp). |
| Clotrimazolo | Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello). |
| MEDICINALI ANTIGOTTA |
| Colchicina | Non studiata. | Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). |
| L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp). |
| ANTIMALARICI |
| Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore | artemetere AUC ↓ 16% | L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. |
| artemetere Cmin ↔ |
| artemetere Cmax ↓ 18% |
| diidroartemisinina AUC ↓ 18% |
| diidroartemisinina Cmin ↔ |
| diidroartemisinina Cmax ↓ 18% |
| lumefantrina AUC ↑ 175% |
| lumefantrina Cmin ↑ 126% |
| lumefantrina Cmax ↑ 65% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 13% |
| darunavir Cmax ↔ |
| ANTIMICOBATTERICI |
| Rifampicina, Rifapentina | Non studiata. | L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. |
| Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con una bassa dose di ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche con rifampicina. |
| L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina 150 mg a giorni alterni | rifabutina AUC** ↑ 55% | Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata. |
| rifabutina Cmin ** ↑ ND |
| rifabutina Cmax ** ↔ |
| darunavir AUC ↑ 53% |
| darunavir Cmin ↑ 68% |
| darunavir Cmax ↑ 39% |
| ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita) |
| Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg, una volta al giorno, in monoterapia e 150 mg, a giorni alterni, in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con la dose di riferimento, 150 mg una volta al giorno, non sono disponibili. |
| (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir, co-somministrato con 100 mg di ritonavir, era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). |
| ANTINEOPLASTICI |
| Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina | Non studiata. È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione di CYP3A). | Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. |
| Everolimus | L’impiego concomitante di everolimus e darunavir potenziato, non è raccomandato. |
| ANTICOAGULANTI |
| Ticagrelor | Non studiata. | La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). |
| La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor. |
| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI |
| Quetiapina | Non studiata. | La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). |
| È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). |
| Perfenazina Risperidone Tioridazina | Non studiata. | Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato. |
| È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp). |
| Lurasidone Pimozide Sertindolo | La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| β-BLOCCANTI |
| Carvedilolo, Metoprololo, Timololo | Non studiata. | Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con β-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti. |
| È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione di CYP2D6). |
| BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO |
| Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil | Non studiata. | Si raccomanda il monitoraggio clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato. |
| È previsto che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti del canale del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6). |
| CORTICOSTEROIDI |
| Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) | Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82 - 89%). Sono attesi effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. | L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine. |
| Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. |
| Desametasone (sistemico) | Non studiata. | Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato. |
| Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione di CYP3A). |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI |
| Bosentan | Non studiata. | Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. |
| L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. |
| Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP3A). | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata. |
| ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) |
| Inibitori della proteasi NS3-4A |
| Elbasvir/grazoprevir | Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B). | L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno | boceprevir AUC ↓ 32% | Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir. |
| boceprevir Cmin ↓ 35% |
| boceprevir Cmax ↓ 25% |
| darunavir AUC ↓ 44% |
| darunavir Cmin ↓ 59% |
| darunavir Cmax ↓ 36% |
| Simeprevir | simeprevir AUC ↑ 159% | Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir. |
| simeprevir Cmin ↑ 358% |
| simeprevir Cmax ↑ 79% |
| darunavir AUC ↑ 18% |
| darunavir Cmin ↑ 31% |
| darunavir Cmax ↔ |
| In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir. |
| PRODOTTI ERBORISTICI |
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Non studiata. | Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni. |
| È previsto che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP450). |
| INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI |
| Lovastatina Simvastatina | Non studiata. | L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
| È previsto che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione di CYP3A). |
| Atorvastatina 10 mg una volta al giorno | atorvastatina AUC ↑ 3 - 4 volte | Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. |
| atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5.5 - 10 volte |
| atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte #darunavir/ritonavir |
| atorvastatina AUC ↑ 290% Ω |
| atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω |
| atorvastatina Cmin ND Ω |
| Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg |
| Pravastatina 40 mg dose singola | pravastatina AUC ↑ 81%* | Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. |
| pravastatina Cmin ND |
| pravastatina Cmax ↑ 63% |
| * un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti |
| Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno | rosuvastatina AUC ↑ 48%* | Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. |
| rosuvastatina Cmax ↑ 144%* |
| * basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir |
| rosuvastatina AUC ↑ 93%§ |
| rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ |
| rosuvastatina Cmin ND§ |
| § con darunavir/cobicistat 800/150 mg |
| ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI |
| Lomitapide | In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato (inibizione del CYP3A). | La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 |
| Ranitidina 150 mg due volte al giorno | #darunavir AUC ↔ | Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
| Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus | Non studiata. | È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. |
| L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione di CYP3A) |
| Everolimus | L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. |
| BETA AGONISTI PER USO INALATORIO |
| Salmeterolo | Non studiata. | L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. |
| L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. |
| ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI |
| Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno | R(-) metadone AUC ↓ 16% | Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-soministrazione con darunavir potenziato. Tuttavia, può essere comunque necessario un aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. |
| R(-) metadone Cmin ↓ 15% |
| R(-) metadone Cmax ↓ 24% |
| Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat). |
| Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno | buprenorfina AUC ↓ 11% | Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per i segni di tossicità agli oppiacei. |
| buprenorfina Cmin ↔ |
| buprenorfina Cmax ↓ 8% |
| norbuprenorfina AUC ↑ 46% |
| norbuprenorfina Cmin ↑ 71% |
| norbuprenorfina Cmax ↑ 36% |
| naloxone AUC ↔ |
| naloxone Cmin ND |
| naloxone Cmax ↔ |
| Fentanil, Ossicodone, Tramadolo | In base a considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). | Quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI |
| Drospirenone, Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) | drospirenone AUC ↑ 58%âé¬ | Quando darunavir viene Co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. |
| drospirenone Cmin NDâé¬ |
| drospirenone Cmax ↑ 15%âé¬ |
| etinilestradiolo AUC % 30%âé¬ |
| etinilestradiolo Cmin NDâé¬ |
| etinilestradiolo Cmax% 14%âé¬ |
| âé¬ con darunavir/cobicistat |
| Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno | etinilestradiolo AUC ↓ 44%β | Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. |
| etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β |
| etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β |
| noretindrone AUC ↓ 14%β |
| noretindrone Cmin ↓ 30%β |
| noretindrone Cmax ↔β |
| β con darunavir/ritonavir |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5) |
| Per il trattamento della disfunzione erettile | In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. | L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. |
| Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil |
| Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa | Non studiata. | Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi, la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata. |
| L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione di CYP3A). |
| Sildenafil, Tadalafil |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA |
| Omeprazolo 20 mg una volta al giorno | #darunavir AUC ↔ | Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| SEDATIVI/IPNOTICI |
| Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem | Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. | Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. |
| Midazolam (orale), Triazolam | Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte. | Se darunavir potenziato è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).
L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos), amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.