Darunavir San 800 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in flacone hdpe

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Sandoz, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Posologia Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica. Pazienti adulti naïve alla ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. Darunavir Sandoz 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Le dosi raccomandate sono le seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato una dose da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Sandoz 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, la dose raccomandata è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg di Darunavir Sandoz una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Le dosi raccomandate sono le seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato una dose da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Sandoz 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo, la dose del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Sandoz e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi Darunavir Sandoz deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti. Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno co-somministrata con ritonavir 100 mg una volta al giorno, insieme al cibo. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) In pazienti precedentemente esposti a ART senza alcuna DRV-RAM* che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /l, può essere usata una dose di 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno durante i pasti. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. La dose di cobicistat da utilizzare con Darunavir Sandoz non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir Sandoz/ritonavir può essere considerata come un’alternativa. Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dalla fine di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat: • Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5) • Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir: • Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir Sandoz deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α₁glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α₁ glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen - OBR) diverse da ≥2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C_min (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Sandoz con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa. Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di Darunavir Sandoz nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state segnalate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat). Al momento non ci sono dati adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat. Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati segnalati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: • Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5). - Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale co-somministrato. Efavirenz in associazione con darunavir una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, deve essere utilizzata l’associazione darunavur/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg e 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5). Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state segnalate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, antifungini azolici come clotrimazolo). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle Interazioni Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per Darunavir Sandoz sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “Darunavir Sandoz potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione, Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir Sandoz potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
	dolutegravir C24h 38%
	dolutegravir Cmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir Sandoz potenziato e didanosina può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato assunto con cibo.
	didanosina Cmin ND
	didanosina Cmax ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno.	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil.
	tenofovir Cmin ↑ 37%
	tenofovir Cmax ↑ 24%
	#darunavir AUC ↑ 21%
	#darunavir Cmin ↑ 24%
	#darunavir Cmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con Darunavir Sandoz potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno
	Tenofovir ↑
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz potenziato.	Darunavir Sandoz potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz Cmin ↑ 17%
	efavirenz Cmax ↑ 15%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↓ 31%
	#darunavir C max↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	etravirina Cmin ↓ 49%
	etravirina Cmax ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	nevirapina Cmin ↑ 47%
	nevirapina Cmax ↑ 18%
	# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir Sandoz potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirina Cmin ↑ 178%
	rilpivirina Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 11%
	darunavir Cmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔	Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	atazanavir Cmin ↑ 52%
	atazanavir Cmax ↓ 11%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	indinavir Cmin ↑ 125%
	indinavir Cmax ↔
	#darunavir AUC ↑ 24%
	#darunavir Cmin ↑ 44%
	#darunavir Cmax ↑ 11%
	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare saquinavir con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
	#darunavir Cmin ↓ 42%
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir Cmin ↓ 18%
	saquinavir Cmax ↓ 6%	Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir Cmin ↑ 23%
	lopinavir Cmax ↓ 2%
	darunavir AUC ↓ 38%‡
	darunavir Cmin ↓ 51%‡
	darunavir Cmax ↓ 21%‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↔
	lopinavir Cmin ↑ 13%
	lopinavir Cmax ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavir Cmin ↓ 55%
	darunavir Cmax ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con Darunavir Sandoz potenziato.
	maraviroc Cmin ND
	maraviroc Cmax ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz potenziato.	L’uso concomitante con Darunavir Sandoz potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone	Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con Darunavir Sandoz potenziato.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Chinidina		La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina o ranolazina e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con Darunavir Sandoz potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina Cmin ND
	digossina Cmax ↑ 29%
	(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz potenziato.
	claritromicina Cmin ↑ 174%
	claritromicina Cmax ↑ 26%
	#darunavir AUC↓ 13%	Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto claritromicina.
	#darunavir Cmin ↑ 1%
	#darunavir Cmax↓ 17%
	Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp)
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’ AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandata.
Dabigatran, Ticagrelor	Non studiato. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.	La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel)
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con Darunavir Sandoz potenziato.	L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con Darunavir Sandoz potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale, Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	Carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	carbamazepina Cmin ↑ 54%
	carbamazepina Cmax ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 15%
	darunavir Cmax ↔
Clonazepam	Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (inibizione del CYP3A)	Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co-somministrati con Darunavir Sandoz potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina Cmin ↓ 37%
	paroxetina Cmax ↓ 36%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
	sertralina Cmin ↓ 49%
	sertralina Cmax ↓ 44%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↓ 6%
	#darunavir Cmax ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A).
	L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A).
ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Darunavir Sandoz co- somministrato con cobicistat (non applicabile per Darunavir Sandoz co- somministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co- somministrato con Darunavir Sandoz co- somministrato con cobicistat.	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Darunavir Sandoz potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo	Non studiata. Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A e/o della P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e Darunavir Sandoz potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e Darunavir Sandoz potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o P-gp)	Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemetere AUC ↓ 16%	L’associazione Darunavir Sandoz potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemetere Cmin ↔
	artemetere Cmax ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina Cmin ↔
	diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina Cmin ↑ 126%
	lumefantrina Cmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 13%
	darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC** ↑ 55%	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con Darunavir Sandoz co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e Darunavir Sandoz co- somministrato con cobicistat non è raccomandata.
	rifabutina Cmin** ↑ ND
	rifabutina Cmax** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir Cmin ↑ 68%
	darunavir Cmax ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita)
	Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
	(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz potenziato deve essere fatta con cautela.
Everolimus		L’impiego concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).	La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma. Vedere paragrafo 4.3
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina, Lurasidone	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con Darunavir Sandoz potenziato.
Pimozide, Sertindolo		La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz potenziato è co-somministrato con questi beta-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati segnalati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e i corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)	Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir Sandoz potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B)	L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32%	Non è raccomandata la co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e boceprevir.
	boceprevir Cmin ↓ 35%
	boceprevir Cmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir Cmin ↓ 59%
	darunavir Cmax ↓ 36%
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)	Non è raccomandata la cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con glecaprevir/pibrentasvir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e simeprevir.
	simeprevir Cmin ↑ 358%
	simeprevir Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavir Cmin ↑ 31%
	darunavir Cmax ↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450)	Darunavir Sandoz potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina, Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato. (Inibizione CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno.	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte
	atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
	#darunavir/ritonavir
	atorvastatina AUC ↑ 290% Ω
	atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω
	atorvastatina Cmin ND Ω
	Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%¶	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	pravastatina Cmin ND
	pravastatina Cmax ↑ 63%
	¶un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatina Cmax ↑ 144%II
	II basati su dati pubblicati con darunavir/ritonavir
	rosuvastatina AUC ↑ 93%§
	rosuvastatina Cmax ↑ 277%§
	rosuvastatina Cmin ND§
	§ con darunavir/cobicistat 800/150 mg
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato. (inibizione del CYP3A)	La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir Sandoz potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz potenziato. (Inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone Cmin ↓ 15%
	R(-) metadone Cmax ↓ 24%
	Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP di cobicistat).
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con Darunavir Sandoz potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina Cmin ↔
	buprenorfina Cmax ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfina Cmin ↑71%
	norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone Cmin ND
	naloxone Cmax ↔
Fentanil, Ossicodone, Tramadolo	In base a considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Drospirenone, Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)	drospirenone AUC ↑ 58%€	Quando Darunavir Sandoz viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
	drospirenone Cmin ND€
	drospirenone Cmax ↑ 15%€
	etinilestradiolo AUC ↓ 30%€
	etinilestradiolo Cmin ND€
	etinilestradiolo Cmax ↓ 14%€
	€con darunavir/cobicistat
Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓ 44%β
	etinilestradiolo Cmin ↓ 62% β
	etinilestradiolo Cmax ↓ 32% β
	noretindrone AUC ↓ 14% β
	noretindrone Cmin ↓ 30% β
	noretindrone Cmax ↔ β
	β con darunavir/ritonavir
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi.	L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir Sandoz potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.
Midazolam (orale), Triazolam		Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se Darunavir Sandoz potenziato è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

^# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). ^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ^‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse segnalate erano diarrea (28%), nausea (23%), e eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito. Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa
Categoria di frequenza
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raro	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Non comune	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Raro	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Raro	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune	Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Raro	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Patologie cardiache
Non comune	Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Raro	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Raro	Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune	Diarrea
Comune	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comune	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
Raro	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento di alanina aminotransferasi
Non comune	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non nota	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Raro	Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Raro	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, affaticamento
Non comune	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Raro	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa
Categoria di frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Comune	(farmaco-)ipersensibilità
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune	Diarrea, nausea
Comune	Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
Non comune	Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento degli enzimi epatici
Non comune	Epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica)
Comune	Angioedema, prurito, orticaria
Raro	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
Non nota	Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Mialgia
Non comune	osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Affaticamento
Non comune	Astenia
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse non sono state segnalate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat. Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati segnalati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a <20 kg (16 partecipanti da 15 kg a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Sandoz. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura vedere paragrafo 6.3

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172)

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.