Crysvita 20 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo flaconcino (vetro) 1 ml (20 mg/ml)

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con malattie metaboliche dell’osso. Posologia L’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva (ad es. calcitriolo) per via orale deve essere interrotta 1 settimana prima dell’inizio del trattamento. La sostituzione o integrazione di vitamina D con forme inattive può essere iniziata o continuata secondo le linee guida locali, con monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosfato. All’inizio, la concentrazione sierica di fosfato a digiuno deve essere al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.3). Dosaggio nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni La dose iniziale raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni è 0,8 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni due settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg. Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato anche 4 settimane dopo un eventuale aggiustamento della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose. Aumento della dose Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,4 mg/kg fino a una dose massima di 2,0 mg/kg (dose massima di 90 mg). Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane. Riduzione della dose Se il livello di fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente valutato entro 4 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza. Conversione della dose all’età di 18 anni Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni devono essere trattati secondo le istruzioni per il dosaggio di cui sopra. All’età di 18 anni, il paziente deve passare alla dose per adulti e al regime posologico riportati nel seguito. Dosaggio negli adulti La dose iniziale raccomandata negli adulti è 1,0 mg/kg di peso corporeo, arrotondata ai 10 mg più vicini fino a una dose massima di 90 mg, somministrati ogni 4 settimane. Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 2 settimane dopo la precedente dose di burosumab. Se il fosfato sierico rientra nell’intervallo di normalità, si deve continuare con la stessa dose. Riduzione della dose Se il livello di fosfato sierico è al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere rivalutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico inferiore all’intervallo di normalità prima di riprendere il trattamento con burosumab. Non appena il livello di fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo di normalità, il trattamento può essere ripreso a metà della dose iniziale fino a una dose massima di 40 mg ogni 4 settimane. Il livello di fosfato sierico deve essere nuovamente valutato 2 settimane dopo un cambio di dose. Tutti i pazienti Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello di fosfato sierico a digiuno entro l’estremità inferiore dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.4). Dose saltata Se necessario per ragioni pratiche, i trattamenti possono essere somministrati 3 giorni prima o dopo rispetto alla data di trattamento programmata. Se il paziente salta una dose, il trattamento con burosumab deve essere ripreso non appena possibile alla dose prescritta. Popolazioni speciali Compromissione renale Burosumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Burosumab non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale di grado severo o in fase terminale (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di burosumab nei bambini di età inferiore a un anno non sono state stabilite in studi clinici.Anziani I dati disponibili sui pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Modo di somministrazione Per uso sottocutaneo. Burosumab deve essere iniettato nel braccio, nell’addome, nei glutei o nella coscia. Il volume massimo di medicinale per sede di iniezione è 1,5 mL. Se si richiede più di 1,5 mL in un dato giorno di somministrazione, il volume totale di medicinale deve essere diviso e somministrato in due o più diverse sedi di iniezione. Le sedi di iniezione devono essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di potenziali reazioni (vedere paragrafo 4.4). Per istruzioni sulla manipolazione di burosumab prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con fosfato, analoghi della vitamina D attiva per via orale (vedere paragrafo 4.5). Fosfato sierico a digiuno superiore all’intervallo di normalità per l’età, a causa del rischio di iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in fase terminale.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente. Mineralizzazione ectopica Mineralizzazione ectopica, che si manifesta con nefrocalcinosi, è stata osservata in pazienti con XLH trattati con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale; l’assunzione di questi medicinali deve essere interrotta almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con burosumab (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda il monitoraggio dei segni e sintomi di nefrocalcinosi, ad esempio mediante ecografia renale, all'inizio del trattamento e ogni 6 mesi per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente una volta all'anno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fosfatasi alcaline, calcio, ormone paratiroideo (PTH) e creatinina ogni 6 mesi (ogni 3 mesi per i bambini di 1-2 anni di età), o come indicato. Viene suggerito il monitoraggio dei livelli urinari di calcio e fosfato ogni 3 mesi. Iperfosfatemia I livelli sierici di fosfato a digiuno devono essere monitorati a causa del rischio di iperfosfatemia. Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello-target di fosfato sierico a digiuno alla parte inferiore dell’intervallo di riferimento normale per l’età. Può essere necessario sospendere il trattamento e/o ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). È consigliata la misurazione periodica dei livelli di fosfato sierico post-prandiali.Ormone paratiroideo sierico Aumenti dei livelli sierici di ormone paratiroideo sono stati osservati in alcuni pazienti affetti da XLH durante il trattamento con burosumab. Si consiglia la misurazione periodica dell’ormone paratiroideo sierico. Reazioni in sede di iniezione La somministrazione di burosumab può provocare reazioni locali in sede di iniezione. La somministrazione deve essere interrotta nel caso in cui il paziente manifesti reazioni in sede di iniezione severe (vedere paragrafo 4.8) e deve essere istituita una terapia medica appropriata. Ipersensibilità Il trattamento con burosumab deve essere interrotto se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità e deve essere istituito un trattamento medico appropriato. Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene 45,91 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalenti a 45,91 mg/mL.

La somministrazione concomitante di burosumab con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale è controindicata, perché può causare un aumento del rischio di iperfosfatemia e ipercalcemia (vedere paragrafo 4.3). Si deve usare cautela nell’associare burosumab a medicinali calciomimetici (ossia agenti che simulano l'effetto del calcio sui tessuti attivando il recettore del calcio). La somministrazione concomitante di questi medicinali non è stata studiata nelle sperimentazioni cliniche e può esacerbare l’ipocalcemia.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate (> 10%) nei pazienti pediatrici trattati per un periodo fino a 64 settimane durante gli studi clinici sono state: reazioni in sede di iniezione (56%), tosse (56%), cefalea (50%), piressia (43%), dolore alle estremità (40%), vomito (39%), ascesso del dente (35%), vitamina D diminuita (32%), diarrea (25%), eruzione cutanea (24%), nausea (15%), stipsi (11%), carie dentaria (11%) e mialgia (11%). Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate nei pazienti adulti durante gli studi clinici sono state: dolore dorsale (23%), cefalea (21%), infezione dentaria (19%), sindrome delle gambe senza riposo (13%), spasmi muscolari (12%), vitamina D diminuita (15%) e capogiro (11%). (Vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Per i pazienti pediatrici, una panoramica delle reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, è riportata nella Tabella 1. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici > 1 anno di età affetti da XLH

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Ascesso del dente¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse²
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro³
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Vomito, Nausea, Diarrea, Stipsi, Carie dentaria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia
	Molto comune	Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Reazione in sede di iniezione5, Piressia
Esami diagnostici	Molto comune	Vitamina D diminuita6
	Non nota	Fosforo ematico aumentato7

¹Ascesso del dente comprende: ascesso del dente, infezione dentaria e mal di denti ²Tosse comprende: tosse e tosse produttiva ³Capogiro comprende: capogiro e capogiro da sforzo ⁴Eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pustoloso ⁵Reazione in sede di iniezione comprende: reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, alterazione del colore in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, macula in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione ⁶Vitamina D diminuita comprende: carenza di vitamina D, 25-idrossicolecalciferolo ematico diminuito e vitamina D diminuita ⁷Fosforo ematico aumentato comprende: fosforo ematico aumentato e iperfosfatemia La Tabella 2 mostra una panoramica delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici negli adulti Tabella 2: Reazioni avverse segnalate negli adulti affetti da XLH (N = 176)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione dentaria¹
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea²
	Molto comune	Capogiro
	Molto comune	Sindrome delle gambe senza riposo
Patologie gastrointestinali	Comune	Stipsi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore dorsale
	Molto comune	Spasmi muscolari
Esami diagnostici	Molto comune	Vitamina D diminuita³
	Comune	Fosforo ematico aumentato4

¹Infezione dentaria comprende: ascesso del dente e infezione dentaria ² Cefalea comprende: cefalea e fastidio al capo ³Vitamina D diminuita comprende: carenza di vitamina D, 25-idrossicolecalciferolo ematico diminuito e vitamina D diminuita ⁴Fosforo ematico aumentato comprende: fosforo ematico aumentato e iperfosfatemia Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione Pazienti pediatrici: Reazioni locali (ad es. orticaria in sede di iniezione, eritema, eruzione cutanea, tumefazione, ecchimosi, dolore, prurito ed ematoma) si sono verificate nella sede di iniezione. Negli studi pediatrici, circa il 56% dei pazienti ha avuto una reazione nella sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state in genere di severità lieve, si sono verificate entro 1 giorno dalla somministrazione del medicinale, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni circa, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi. Pazienti adulti: La frequenza delle reazioni in sede di iniezione è stata del 12% nel gruppo trattato con burosumab e anche in quello trattato con placebo (reazione in sede di iniezione, eritema, reazione cutanea, ecchimosi, dolore, prurito ed ematoma). Le reazioni in sede di iniezione sono state in genere di severità lieve, si sono verificate entro 1 giorno dall’iniezione del medicinale, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi. Ipersensibilità Pazienti piediatrici: Reazioni di ipersensibilità (incluse eruzione cutanea in sede di iniezione, eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso, dermatite) sono state segnalate nel 18% dei pazienti pediatrici. Tutte le reazioni segnalate sono state di lieve o moderata severità. Pazienti adulti: L’incidenza delle reazioni di ipersensibilità potenziali è stata simile (6%) negli adulti trattati con burosumab e in quelli trattati con placebo. Gli eventi sono stati di lieve o moderata severità. Vitamina D diminuita Pazienti pediatrici: Una riduzione dei livelli sierici di 25-idrossivitamina D è stata osservata dopo l’inizio del trattamento con burosumab in circa l’8% dei pazienti pediatrici, probabilmente a causa di un aumento della conversione in 1,25 diidrossivitamina D. L’integrazione con vitamina D inattiva è riuscita a riportare i livelli plasmatici nella norma. Iperfosfatemia Pazienti adulti: Nel periodo in doppio cieco dello Studio UX023-CL303,, 9 soggetti (13,2%) nel gruppo trattato con burosumab nel periodo di trattamento controllato verso placebo, hanno avuto elevati livelli di fosfato sierico almeno una volta: 5 di questi hanno richiesto una o più riduzioni della dose sulla base dei criteri specificati nel protocollo. Dopo aver iniziato ad assumere burosumab nel periodo di continuazione del trattamento in aperto, 8 soggetti (12,1%) nel gruppo placebo→burosumab hanno avuto elevati livelli di fosfato sierico. Quattro di questi 8 soggetti hanno richiesto una o più riduzioni della dose sulla base dei criteri specificati nel protocollo. La dose per tutti i pazienti che soddisfacevano i criteri specificati nel protocollo è stata ridotta del 50%. Un singolo paziente (1%) ha richiesto una seconda riduzione della dose per iperfosfatemia continua. Sindrome delle gambe senza riposo Pazienti adulti: Negli adulti, circa il 12% del gruppo trattato con burosumab e l’8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto un peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo al basale o l’esordio di tale sindrome con severità da lieve a moderata. Immunogenicità Pazienti pediatrici e adulti: Nel complesso, l’incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) su burosumab è stata <10% nei soggetti adulti e pediatrici trattati con burosumab. L’incidenza degli ADA neutralizzanti è stata del 3,2% e gli ADA neutralizzanti sono stati riscontrati solo nei soggetti pediatrici. A questi risultati non sono stati associati eventi avversi, perdita di efficacia o variazioni del profilo farmacocinetico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteAgenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di burosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Burosumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se burosumab/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con burosumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di burosumab sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità specifici negli animali con burosumab.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 10 mg di burosumab in 1 mL di soluzione. CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 20 mg di burosumab in 1 mL di soluzione. CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 30 mg di burosumab in 1 mL di soluzione. Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1 per l’FGF23 ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture cellulari di mammifero derivate da ovaio di criceto cinese (CHO). Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino contiene 45,91 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina D-sorbitolo E420 Polisorbato 80 L-metionina Acido cloridrico, 10% (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non vi è esperienza di sovradosaggio con burosumab. Burosumab è stato somministrato in sperimentazioni cliniche pediatriche senza tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo, con una dose massima di 90 mg ogni due settimane. Nelle sperimentazioni cliniche condotte negli adulti non è stata osservata tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 1,0 mg/kg o una dose massima totale di 128 mg ogni 4 settimane. Gestione In caso di sovradosaggio, si raccomanda di interrompere il trattamento con burosumab e di monitorare la risposta biochimica.