CRESEMBA è indicato negli adulti per il trattamento di • aspergillosi invasiva • mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici.

2. Posologia

Posologia Dose di carico La dose di carico raccomandata è di due capsule (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) ogni 8 ore per le prime 48 ore (6 somministrazioni in totale). Dose di mantenimento La dose di mantenimento raccomandata è di due capsule (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) una volta al giorno, a partire da 12–24 ore dopo l’ultima dose di carico. La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1). Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio–rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Passaggio all’infusione endovenosa CRESEMBA è disponibile anche sotto forma di polvere per concentrato per soluzione per infusione, contenente 200 mg di isavuconazolo, equivalenti a 372 mg di isavuconazonio solfato. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato. Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l’esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child–Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child– Pugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di CRESEMBA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le capsule di CRESEMBA possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule di CRESEMBA devono essere ingerite intere. Le capsule non vanno masticate, frantumate, sciolte o aperte.

3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co–somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Co–somministrazione con –dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5). Co–somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4).

4. Avvertenze

Ipersensibilità Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici. L’ipersensibilità a isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea. Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA. Reazioni cardiovascolari Accorciamento dell’intervallo QT CRESEMBA è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3). In uno studio sull’intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l’intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1, 9,1 ms]. L’aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7, 20,4 ms]. &EGRAVE; necessario prestare attenzione quando si prescrive CRESEMBA a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l’intervallo QT, come rufinamide. Aumento delle transaminasi epatiche In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). L’aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l’interruzione di CRESEMBA. Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. Compromissione epatica severa CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child– Pugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco. Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2. Uso concomitante di altri medicinali Inibitori di CYP3A4/5 Ketoconazolo è controindicato. Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare (vedere paragrafo 4.5). Induttori di CYP3A4/5 La co–somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale co–

somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP3A4/5, inclusi gli immunosoppressori Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di co– somministrazione con CRESEMBA. L’uso concomitante di CRESEMBA e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l’esposizione sistemica a tali medicinali. Durante la co–somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6. L’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 potrebbe risultare ridotta in caso di co–somministrazione con CRESEMBA. Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co–somministrati con CRESEMBA. L’uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di CRESEMBA è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3). Substrati della P–gp Isavuconazolo può aumentare l’esposizione ai medicinali che sono substrati della P–gp. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P–gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a CRESEMBA (vedere paragrafo 4.5). Limitazioni dei dati clinici I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti affetti da mucormicosi comprovata o probabile che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati. Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1). Dati sulla suscettibilità sono disponibili sono per un sottogruppo ristretto di casi. Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l’inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all’interno dell’ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus. Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell’aspergillosi invasiva.

5. Interazioni

Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co–somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co–somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con l’inibitore forte di CYP3A4/5 ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5. Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co–somministrazione di CRESEMBA con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co–somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4). La co–somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). Possibile influenza di CRESEMBA sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co–somministrazione di CRESEMBA può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6. Medicinali trasportati dalla P–gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P–gp); la co–somministrazione con CRESEMBA può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P–gp. Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando CRESEMBA è somministrato insieme a substrati della BCRP. Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati dell’uridina difosfato–glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co–somministrazione di CRESEMBA e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co–somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato con "↑", la riduzione con "↓"), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 1 sono stati condotti con la dose raccomandata di CRESEMBA. Tabella 1 Interazioni

Medicinale co–somministrato per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C_max (Modalità d’azione)	Raccomandazione relativa alla co–somministrazione
*Anticonvulsivanti*
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5)	Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital).	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata.
*Antibatterici*
Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5)	Isavuconazolo:	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifampicina è controindicata.
	AUCtau: ↓ 90%
	C_max: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5)
Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e rifabutina è controindicata.
Nafcillina (inibitore moderato di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e nafcillina è controindicata.
Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare.
*Antimicotici*
Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5)	Isavuconazolo:	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e ketoconazolo è controindicata.
	AUCtau: ↑ 422%
	C_max: ↑ 9%
	(Inibizione di CYP3A4/5)
*Medicinali vegetali*
Erba di S. Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4).	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed erba di S. Giovanni è controindicata.
*Immunosoppressori*
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5)	Ciclosporina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario.
	AUCinf: ↑ 29%
	C_max: ↑ 6%
	Sirolimus: AUCinf: ↑ 84%
	C_max: ↑ 65%
	Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125%
	C_max: ↑ 42%
	(Inibizione di CYP3A4)
Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT)	Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo):	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA.
	AUCinf: ↑ 35%
	C_max: ↓ 11%
	(Inibizione dell’UGT)
Prednisone (substrato di CYP3A4)	Prednisolone (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 8%	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
	C_max: ↓ 4%
	(Inibizione di CYP3A4)
	Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
	(Induzione di CYP3A4/5)
*Oppioidi*
Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
	(Inibizione di CYP3A4/5).
Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9)	S–metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 35%
	C_max: ↑ 1%
	40% di riduzione dell’emivita terminale R–metadone (isomero attivo dell’oppiaceo).
	AUCinf: ↓ 10%
	C_max: ↑ 4%
	(Induzione di CYP2B6)
*Antitumorali*
Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P–gp)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di ciclofosfamide possono diminuire. (Induzione di CYP2B6)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia e incremento della dose, se necessario.
Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3)	Metotrexato:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 3%
	C_max: ↓ 11%
	7–idrossimetabolita: AUCinf: ↑ 29%
	C_max: ↑ 15%
	(Meccanismo sconosciuto)
Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP)	Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario.
*Antiemetici*
Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5)	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
*Antidiabetici*
Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1)	Metformina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose.
	AUCinf: ↑ 52%
	C_max: ↑ 23%
	(Inibizione di OCT2)
Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1)	Repaglinide:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA.
	AUCinf: ↓ 8%
	C_max: ↓ 14%
		Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
*Anticoagulanti*
Dabigatran etexilato (substrato della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P–gp).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario.
Warfarin (substrato di CYP2C9)	S–warfarin AUCinf: ↑ 11%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	C_max: ↓ 12% R–warfarin
	AUCinf: ↑ 20%
	C_max: ↓ 7%
*Antiretrovirali*
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5)	Lopinavir: AUCtau: ↓ 27%	Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale.
	C_max: ↓ 23%
	C_min, ss: ↓ 16%
	a) Ritonavir:
	AUCtau: ↓ 31%
	C_max: ↓ 33%
	(Meccanismo sconosciuto)
	Isavuconazolo:
	AUCtau: ↑ 96%
	C_max: ↑ 74%
	(Inibizione di CYP3A4/5)
Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5)	Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata.
Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. (Induzione di CYP2B6) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed efavirenz è controindicata.
Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5)	La somministrazione concomitante di CRESEMBA ed etravirina è controindicata.
Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5)	Indinavir:b)	Non sono necessari aggiustamenti della dose di CRESEMBA; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario.
	AUCinf: ↓ 36%
	C_max: ↓ 52%
	(Meccanismo sconosciuto) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)
Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4)	Non studiati. Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare (inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci potrebbero aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
Altri inibitori delle proteasi (ad es. amprenavir, nelfinavir) (inibitori forti o moderati e substrati di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni dell’inibitore delle proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Inibitori delle proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
Altro NNRTI (ad es. delavirdina e nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6)	Non studiati. Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
*Antiacidi*
Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastricoÂ–)	Isavuconazolo:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCtau: ↑ 8%
	C_max: ↑ 5%
Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastricoÂ–)	Omeprazolo:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↓ 11%
	C_max: ↓ 23%
*Farmaci ipolipemizzanti*
Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP)	Atorvastatina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine.
	AUCinf: ↑ 37%
	C_max: ↑ 3%
	Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP)
Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5)	Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5)	La co–somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
*Antiaritmici*
Digossina (substrato della P–gp)	Digossina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare.
	AUCinf: ↑ 25%
	C_max: ↑ 33%
	(Inibizione della P–gp)
*Contraccettivi orali*
Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5)	Etinil estradiolo	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 8%
	C_max: ↑ 14%
	Noretindrone
	AUCinf: ↑
	16%
	C_max: ↑ 6%
*Antitussivi*
Destrometorfano (substrato di CYP2D6)	Destrometorfano:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 18%
	C_max: ↑ 17%
	Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 4%
	C_max: ↓ 2%
*Benzodiazepine*
Midazolam (substrato di CYP3A4/5)	Midazolam orale: AUCinf: ↑ 103%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario.
	C_max: ↑ 72%
	(Inibizione di CYP3A4)
*Antigottosi*
Colchicina (substrato della P–gp)	Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P–gp)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.
*Prodotti naturali*
Caffeina (substrato di CYP1A2)	Caffeina:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUCinf: ↑ 4%
	C_max: ↓ 1%
*Ausili per smettere di fumare*
Bupropione (substrato di CYP2B6)	Bupropione:	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di CRESEMBA. Bupropione: aumento della dose, se necessario.
	AUCinf: ↓ 42%
	C_max: ↓ 31%
	(Induzione di CYP2B6)

NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P–gp, glicoproteina P. a) riduzione % dei valori minimi medi b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo. AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica–tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica–tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; C_max = concentrazione plasmatica di picco; C_min,ss = livelli minimi allo stato stazionario

6. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La frequenza delle reazioni avverse illustrata nella Tabella 2 si basa sui dati di 403 pazienti con infezioni micotiche invasive trattati con CRESEMBA in studi di fase III. Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%). Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all’interruzione permanente del trattamento con CRESEMBA sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%). Tabella della reazioni avverse La Tabella 2 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse da farmaci
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Neutropenia, trombocitopenia^, pancitopenia, leucopenia^, anemia^
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità^
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipokaliemia, appetito ridotto
Non comune	Ipomagnesemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione^
Disturbi psichiatrici
Comune	Vaneggiamento^#
Non comune	Depressione, insonnia^
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, sonnolenza
Non comune	Convulsioni^, sincope, capogiro, parestesia^, encefalopatia, pre–sincope, neuropatia periferica, disgeusia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine
Patologie cardiache
Non comune	Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia^, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell’elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari
Patologie vascolari
Comune	Tromboflebite^
Non comune	Collasso circolatorio, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea^, insufficienza respiratoria acuta^
Non comune	Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune	Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale^
Non comune	Dispepsia, costipazione, distensione dell’addome
Patologie epatobiliari
Comune	Valori epatici elevati nelle analisi chimiche^#
Non comune	Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea^, prurito
Non comune	Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite^
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Dolore dorsale
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Dolore toracico^, affaticamento
Non comune	Malessere, astenia

^ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico. # Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito Descrizione di reazioni avverse selezionate Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale. I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma–glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate. Effetti sui valori di laboratorio In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp. o altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto CRESEMBA. Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell’1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

7. Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto. Donne in età fertile CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA. Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana. Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

8. Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

9. Principio attivo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Ogni capsula contiene 100 mg di isavuconazolo (sotto forma di 186,3 mg di isavuconazonio solfato).

10. Eccipienti

Contenuto della capsula magnesio citrato (anidro) cellulosa microcristallina talco silice colloidale anidra acido stearico Involucro della capsula ipromellosa acqua ossido di ferro rosso (E172) (solo corpo della capsula) biossido di titanio (E171) gomma di gellano potassio acetato disodio edetato sodio laurilsolfato Inchiostro di stampa gommalacca propilene glicole idrossido di potassio ossido di ferro nero (E172)

11. Sovradosaggio

Sintomi In uno studio sul QT, i sintomi riportati più frequentemente a dosi sovraterapeutiche di CRESEMBA (equivalenti a 600 mg/die di isavuconazolo) rispetto al gruppo trattato con dosi terapeutiche (equivalenti a 200 mg/die di isavuconazolo) hanno incluso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione dell’attenzione, disgeusia, bocca secca, diarrea, ipoestesia orale, vomito, vampata di calore, ansia, irrequietezza, palpitazioni, tachicardia, fotofobia e artralgia. Gestione del sovradosaggio Isavuconazolo non viene rimosso mediante emodialisi. Non esiste alcun antidoto specifico per isavuconazolo. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto.