Cotellic 20 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister pvc/pvdc - 63 (3x21) compresse

Il trattamento con Cotellic in associazione a vemurafenib deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Posologia La dose raccomandata di Cotellic è 60 mg (3 compresse da 20 mg) una volta al giorno. Cotellic viene somministrato per un ciclo di 28 giorni. Ciascuna dose consiste in tre compresse da 20 mg (60 mg) da assumere una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (Giorni da 1 a 21 - periodo di trattamento), seguiti da un intervallo di sospensione di 7 giorni (Giorni da 22 a 28 - intervallo di sospensione del trattamento). Ogni successivo ciclo di trattamento con Cotellic deve iniziare una volta trascorso l’intervallo di sospensione pari a 7 giorni. Per informazioni sulla posologia di vemurafenib, vedere il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Durata del trattamento Il trattamento con Cotellic deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 1 di seguito). Dimenticanza della dose In caso di dimenticanza della dose, è possibile assumerla fino a 12 ore prima della dose successiva, al fine di mantenere il regime di una volta al giorno. Vomito In caso di vomito, dopo la somministrazione di Cotellic, il paziente non deve assumere una dose supplementare durante lo stesso giorno e il trattamento deve essere continuato come prescritto il giorno seguente. Modifiche della dose generali La decisione di ridurre o meno la dose per uno o entrambi i trattamenti deve basarsi sulla valutazione della sicurezza o della tollerabilità del singolo paziente effettuata dal medico prescrittore. La modifica della dose di Cotellic è indipendente da quella di vemurafenib. Le dosi omesse a causa della tossicità non devono essere recuperate. Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. Nella Tabella 1 vengono riportate indicazioni generali sulla modifica della dose di Cotellic. Tabella 1 Schema di modifica della dose di Cotellic raccomandata

Grado (CTC-AE)*	Dose di Cotellic raccomandata
Grado 1 o Grado 2 (tollerabile)	Nessuna riduzione della dose. Mantenere Cotellic a una dose di 60 mg una volta al giorno (3 compresse)
Grado 2 (intollerabile) o Grado 3/4
1a manifestazione	Interrompere il trattamento fino al Grado ≤ 1. Riprendere alla dose di 40 mg una volta al giorno (2 compresse)
2a manifestazione	Interrompere il trattamento fino al Grado ≤ 1. Riprendere alla dose di 20 mg una volta al giorno (1 compressa)
3a manifestazione	Valutare l’interruzione permanente del trattamento

*L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v. 4.0 (CTC-AE). Indicazioni sulla modifica della dose per emorragia Eventi di grado 4 o emorragia cerebrale: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. La terapia con Cotellic deve essere interrotta definitivamente per eventi emorragici riconducibili al medicinale. Eventi di grado 3: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso durante la valutazione per evitare ogni potenziale contributo all’evento. Non vi sono dati disponibili in merito all’efficacia della modifica della dose di Cotellic per eventi emorragici. Al momento di valutare la possibilità di riprendere la terapia con Cotellic, occorre avvalersi del giudizio clinico. Se clinicamente indicato, la somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la sospensione del trattamento con Cotellic. Indicazioni sulla modifica della dose per disfunzione del ventricolo sinistro L’interruzione permanente del trattamento con Cotellic deve essere considerata se i sintomi cardiaci sono attribuiti a Cotellic e non migliorano dopo un'interruzione temporanea. Tabella 2 Schema di modifica della dose di Cotellic raccomandata in pazienti che presentano una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rispetto al basale

Paziente	Valore LVEF	Modifica della dose di Cotellic raccomandata	Valore LVEF dopo il periodo di sospensione del trattamento	Dose giornaliera di Cotellic raccomandata
Asintomatico	≥ 50% (o 40-49% e riduzione assoluta < 10% rispetto al basale)	Proseguire il trattamento alla dose attuale	N/A	N/A
	< 40% (o 40-49% e riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interrompere il trattamento per 2 settimane	Riduzione assoluta < 10% rispetto al basale	1a manifestazione: 40 mg
				2a manifestazione: 20 mg
				3a manifestazione: interruzione permanente
			< 40% (o riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interruzione permanente
Sintomatico	N/A	Interrompere il trattamento per 4 settimane	Asintomatico e riduzione assoluta <10% rispetto al basale	1a manifestazione: 40 mg
				2a manifestazione: 20 mg
				3a manifestazione: interruzione permanente
			Asintomatico e <40% (o riduzione assoluta ≥ 10% rispetto al basale)	Interruzione permanente
			Sintomatico indipendentemente dalla LVEF	Interruzione permanente

N/A = Non applicabile In caso di modifica della dose di Cotellic il trattamento con vemurafenib può essere continuato, se clinicamente indicato. Indicazioni sulla modifica della dose per rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) Rabdomiolisi o aumento sintomatico dei livelli di CPK Il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Se la rabdomiolisi o l’aumento sintomatico dei livelli di CPK non migliorano entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. Se la severità migliora di almeno un grado entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamenti. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Aumento asintomatico dei livelli di CPK Grado 4: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso. Qualora l’aumento dei livelli di CPK non migliori al grado ≤ 3 entro 4 settimane dopo la sospensione della somministrazione, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente. In caso di miglioramento dei livelli di CPK al grado ≤ 3 entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg ed il paziente deve essere attentamente monitorato. La somministrazione di vemurafenib può proseguire anche dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Grado ≤ 3: dopo che la rabdomiolisi è stata esclusa, la somministrazione di Cotellic non necessita di modifiche. Indicazioni sulla modifica della dose di Cotellic quando usato con vemurafenib Anomalie dei valori epatici di laboratorio Grado 1 e 2: Proseguire il trattamento con Cotellic e vemurafenib alla dose prescritta. Grado 3: Il trattamento con Cotellic deve essere continuato alla dose prescritta. La dose di vemurafenib può essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato. Vedere l’RCP di vemurafenib. Grado 4: Il trattamento con Cotellic e con vemurafenib deve essere interrotto. Se le anomalie dei valori epatici di laboratorio migliorano raggiungendo il Grado ≤1 entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic può essere ripreso alla dose ridotta di 20 mg ed il trattamento con vemurafenib alla dose clinicamente appropriata in base al relativo RCP. Il trattamento con Cotellic ed il trattamento con vemurafenib devono essere sospesi se le anomalie dei valori epatici di laboratorio non si risolvono al Grado ≤1 entro 4 settimane o se si ripresentano anomalie di Grado 4 dopo un iniziale miglioramento. Fotosensibilità La fotosensibilità di Grado ≤2 (tollerabile) deve essere trattata con terapia di supporto. Fotosensibilità di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: La somministrazione di Cotellic e di vemurafenib deve essere interrotta fino alla risoluzione al Grado ≤1. Il trattamento può essere ripreso senza alcuna modifica della dose di Cotellic. La dose di vemurafenib deve essere ridotta secondo quanto clinicamente appropriato; per maggiori informazioni, vedere il relativo RCP. Rash È possibile che in associazione al trattamento con Cotellic o con vemurafenib si verifichino eventi di rash. La dose di Cotellic e/o vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta secondo quanto clinicamente indicato. Inoltre: Il rash di Grado ≤2 (tollerabile) deve essere trattato con terapia di supporto. Il trattamento con Cotellic può essere continuato senza modifiche del dosaggio. Rash acneiforme di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: si devono seguire le raccomandazioni generali relative alla modifica della dose di Cotellic riportate nella Tabella 1. Quando il trattamento con Cotellic viene modificato, la somministrazione di vemurafenib può essere continuata (se clinicamente indicato). Rash non acneiforme o maculopapulare di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: Se clinicamente indicato, la somministrazione di Cotellic può essere continuata senza alcuna modifica. La dose di vemurafenib può essere temporaneamente sospesa e/o ridotta; per maggiori informazioni, consultare il relativo RCP. Prolungamento intervallo QT Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di vemurafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di Cotellic se assunto in combinazione con vemurafenib. Popolazioni particolari Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65. Compromissione renale In base all’analisi farmacocinetica di popolazione non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull’uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale, pertanto un effetto non può essere escluso. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale. Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica severa possono avere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobimetinib libero, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Si possono verificare anomalie degli indici di funzionalità epatica con l’uso di Cotellic e pertanto deve essere usata cautela nei pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.4). Pazienti non caucasici La sicurezza e l’efficacia di Cotellic in pazienti non caucasici non sono state stabilite. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cotellic nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Cotellic è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con un po’ d’acqua e possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1).

Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato. Cotellic in associazione a vemurafenib in pazienti che hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore I dati disponibili sull’uso della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia della combinazione in questi pazienti risulta minore (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, per i pazienti che hanno avuto progressione dopo un precedente trattamento con un BRAF inibitore, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. La sequenza dei trattamenti successivi alla progressione dopo un trattamento con inibitori BRAF non è stata stabilita. Cotellic in associazione a vemurafenib in pazienti con metastasi cerebrali La sicurezza e l’efficacia della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello non sono note. L'attività intracranica di cobimetinib è attualmente sconosciuta (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Emorragia Possono manifestarsi eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano fattori di rischio supplementari per sanguinamento, quali metastasi cerebrali, e/o che fanno uso concomitante di medicinali responsabili di un aumento del rischio emorragico (comprese terapie antipiastriniche o anticoagulanti) occorre prestare cautela. Per la gestione delle emorragie, vedere paragrafo 4.2. Retinopatia sierosa In pazienti trattati con inibitori di MEK, compreso Cotellic, è stata osservata retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina; vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi sono stati riportati come corioretinopatia o distacco della retina. Il tempo mediano all’insorgenza iniziale di eventi di retinopatia sierosa è stato pari a 1 mese (intervallo: 0-9 mesi). A seguito della sospensione o della riduzione della dose, la maggior parte degli eventi osservati negli studi clinici si sono risolti o sono migliorati raggiungendo il Grado 1 asintomatico. I pazienti devono essere valutati ad ogni visita relativamente a sintomi di disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento. Se vengono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o in peggioramento è raccomandata una valutazione oftalmologica. In caso di diagnosi di retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellic deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi visivi al Grado ≤1. La retinopatia sierosa può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2). Disfunzione del ventricolo sinistro In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano all’insorgenza iniziale di questi eventi è stato pari a 4 mesi (intervallo: 1-13 mesi). Prima dell’inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento e almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all’interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti che ricominciano il trattamento dopo una riduzione della dose di Cotellic devono effettuare una valutazione della LVEF approssimativamente dopo 2, 4, 10 e 16 settimane e successivamente come clinicamente indicato. Non sono stati studiati pazienti con un valore basale di LVEF al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) riconosciuto o inferiore al 50%. Anomalie dei valori epatici di laboratorio Quando Cotellic è utilizzato in associazione con vemurafenib e vemurafenib è somministrato in monoterapia (vedere il relativo RCP) possono verificarsi anomalie dei valori epatici di laboratorio. In pazienti trattati con Cotellic in aggiunta a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP; vedere paragrafo 4.8). Le anomalie dei valori epatici devono essere monitorate con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza secondo quanto clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Le anomalie dei valori epatici di grado 3 devono essere gestite con l’interruzione del trattamento con vemurafenib o con la riduzione della dose. Le anomalie dei valori epatici di laboratorio di Grado 4 possono essere gestite con l’interruzione sia di Cotellic che di vemurafenib (vedere paragrafo 4.2). Rabdomiolisi e aumento dei livelli di CPK Nei pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8). In presenza di una diagnosi di rabdomiolisi, occorre sospendere il trattamento con Cotellic e monitorare i livelli di CPK e gli altri sintomi sino alla risoluzione. A seconda della severità della rabdomiolisi, potrebbe essere necessario ridurre della dose o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). Anche in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nell’ambito di studi clinici si sono manifestati aumenti dei livelli di CPK di grado 3 e 4, compresi innalzamenti asintomatici rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano alla prima comparsa di un incremento dei livelli di CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni (range: 11 giorni - 10 mesi); il tempo mediano alla risoluzione completa è stato di 16 giorni (range: 2 giorni - 15 mesi). I livelli sierici di CPK e creatinina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento, al fine di determinare i valori basali, ed essere successivamente monitorati mensilmente durante la terapia o secondo quanto clinicamente indicato. Se i valori sierici di CPK risultano elevati, è necessario verificare la presenza di segni e sintomi di rabdomiolisi o altre cause. A seconda della severità dei sintomi o dell’aumento dei livelli di CPK potrebbe essere necessario ricorrere all’interruzione della terapia, ad una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Diarrea Sono stati riportati casi di diarrea grave e di grado ≥3 in pazienti trattati con Cotellic. La diarrea deve essere trattata con medicinali antidiarroici e terapia di supporto. Per diarrea di grado ≥3 che si manifesta nonostante la terapia di supporto, Cotellic e vemurafenib devono essere interrotti fino al miglioramento della diarrea al grado ≤1. Alla ricomparsa di diarrea di grado ≥3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). Interazioni farmaco-farmaco: inibitori di CYP3A La co-somministrazione di Cotellic con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata. La co-somministrazione di Cotellic con inibitori moderati di CYP3A deve essere effettuata con cautela e, se l’uso concomitate con un inibitore potente o moderato di CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza e devono essere effettuate delle modifiche della dose se clinicamente indicato (vedi tabella 1, paragrafo 4.2) Prolungamento dell’intervallo QT Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib paragrafi 4.2 e 4.4. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioe essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetti di altri medicinali su cobimetinib Inibitori del CYP3A Cobimetinib è metabolizzato dal CYP3A e la sua AUC aumenta di circa 7 volte in presenza di potenti inibitori del CYP3A (itraconazolo) in soggetti sani. L’entità dell’interazione può potenzialmente essere più bassa in soggetti malati. Forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.4.) Evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib. Potenti inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo. Se l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza. Per potenti inibitori del CYP3A utilizzati a breve termine (7 giorni o meno), considerare l’interruzione della terapia con cobimetinib per tutta la durata di utilizzo dell’inibitore. Moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.4.) Deve essere usata cautela se cobimetinib è co-somministrato con inibitori moderati del CYP3A. Moderati inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Quando cobimetinib è co-somministrato con un inibitore del CYP3A moderato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza. Deboli inibitori del CYP3A Cobimetinib può essere co-somministrato con deboli inibitori del CYP3A senza aggiustamento della dose. Induttori del CYP3A Benché la co-somministrazione di cobimetinib con un potente induttore del CYP3A non sia stata valutata in uno studio clinico, è probabile che si verifichi una riduzione dell’esposizione a cobimetinib. Pertanto, l’uso concomitante di induttori del CYP3A moderati e potenti (per esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e iperico) deve essere evitato e si devono utilizzare farmaci alternativi con effetto induttore minimo o assente sul CYP3A. Poiché è probabile che le concentrazioni di cobimetinib si riducano in maniera significativa quando questo medicinale viene somministrato in concomitanza con induttori del CYP3A moderati e potenti, l’efficacia sul paziente potrebbe risultare compromessa. Inibitori della glicoproteina-P Cobimetinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La co-somministrazione di inibitori della P-gp, quali ciclosporina e verapamil, potrebbe causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cobimetinib. Effetti di cobimetinib su altri medicinali Substrati del CYP3A e del CYP2D6 Uno studio clinico di interazione farmacologica condotto su pazienti oncologici ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) e destrometorfano (un substrato sensibile del CYP2D6) non hanno subito alterazioni in presenza di cobimetinib. Substrati del CYP1A2 In vitro, cobimetinib è un potente induttore di CYP1A2 e può pertanto ridurre l’esposizione di substrati di questo enzima es.teofillina. Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare la rilevanza clinica di questo risultato. Substrati della BCRP Sulla base di dati in vitro, cobimetinib risulta essere un inibitore moderato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Non essendo stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare questo risultato, un’inibizione clinicamente rilevante della BCRP intestinale non può essere esclusa. Altri medicinali antitumorali Vemurafenib In pazienti affetti da melanoma inoperabile o metastatico non si rilevano evidenze di interazioni farmacologiche clinicamente significative tra cobimetinib e vemurafenib; pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Effetti di cobimetinib sui sistemi di trasporto di medicinali Studi in vitro dimostrano che, sebbene non sia un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, cobimetinib ha un debole potenziale inibitorio su di essi. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata analizzata. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Lo Studio GO28141 ha valutato la sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib in 247 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600. Il tempo mediano all’insorgenza dei primi eventi avversi di Grado ≥3 è stato pari a 0,6 mesi nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto a 0,8 mesi nel braccio trattato con placebo più vemurafenib. La sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata altresì valutata in 129 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600 nell’ambito dello Studio NO25395. Il profilo di sicurezza osservato nello Studio NO25395 è risultato coerente con quello riscontrato nello Studio GO28141. Nello Studio GO28141, le reazioni avverse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono state diarrea, rash, nausea, piressia, reazioni di fotosensibilità, aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica e vomito. Le reazioni averse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con placebo più vemurafenib sono state artralgia, alopecia e ipercheratosi. In entrambi i bracci è stata osservata stanchezza con la stessa frequenza. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib per le descrizioni complete degli effetti indesiderati associate al trattamento con vemurafenib. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse (adverse drug reactions, ADRs) si basano sui risultati provenienti da uno Studio di fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico (GO28141) che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Cotellic in associazione con vemurafenib rispetto a vemurafenib in monoterapia in pazienti non pretrattati affetti da melanoma inoperabile localmente avanzato (Stadio IIIc) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione del gene BRAF V600. Le frequenze delle ADR si basano sull’analisi di sicurezza di pazienti trattati con cobimetinib più vemurafenib con una mediana di follow up di 11,2 mesi (data di cut-off al 19 settembre 2014). Le ADR che sono state segnalate in pazienti con melanoma sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA, la frequenza e il grado di severità. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 La Tabella 3 riporta l’elenco delle reazioni avverse considerate correlate all’uso Cotellic. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di severità decrescente. Le ADR sono state segnalate secondo i criteri NCI-CTCAE v 4.0 (criteri comuni di tossicità) per la valutazione della tossicità nello Studio GO28141. Tabella 3 Reazioni avverse in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nello Studio GO28141^{^}

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (incluso cisti e polipi)		Carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose**, cheratoacantoma**
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Disidratazione, ipofosfatemia, iponatremia, iperglicemia
Patologie dell’occhio	Retinopatia sierosaa, visione offuscata	Compromissione della vista
Patologie vascolari	Ipertensione, emorragia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Polmonite
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Fotosensibilitàb, rash, rash maculo-papulare, dermatite acneiforme, ipercheratosi**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi***
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, brividi
Esami diagnostici	Aumento della CPK ematica, aumento dell’ALT, aumento dell’AST, aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dell’ALP ematica	Riduzione della frazione di eiezione, aumento della bilirubina nel sangue

^{^} Data di cut-off al 19 settembre 2014 * Fare riferimento al paragrafo Emorragia nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. ** Fare riferimento al paragrafo Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. ^a Comprende eventi di corioretinopatia e distacco della retina indicativi di retinopatia sierosa (vedere paragrafo 4.4). *** Fare riferimento al paragrafo Rabdomiolisi della sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. ^b Il dato aggregato comprende segnalazioni di reazione di fotosensibilità, scottatura solare, dermatite solare, elastosi attinica. Descrizione di reazioni avverse selezionate Emorragia Sono stati riportati eventi emorragici con maggiore frequenza nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (di qualsiasi tipo e grado: 13% vs. 7%). Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato pari a 6,1 mesi nel braccio con Cotellic più vemurafenib. La maggioranza degli eventi è stata di Grado 1 o 2 e non seri. La maggior parte degli eventi si è risolta senza alcuna modifica della dose di Cotellic. Eventi emorragici maggiori (comprese emorragie intracraniche e del tratto gastrointestinale) sono stati riportati nel contesto post-marketing. Il rischio di emorragia può essere aumentato dall’uso concomitante di terapie antipiastriniche o anticoagulanti. Se si manifesta un’emorragia, trattare come clinicalmente indicato (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Rabdomiolisi La rabdomiolisi è stata riportata nel contesto post-marketing. Segni o sintomi di rabdomiolisi necessitano di un’adeguata valutazione clinica e di un opportuno trattamento, a seconda di quanto indicato, nonché di una modifica della dose di Cotellic o della sospensione del trattamento in funzione della severità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fotosensibilità Sono state osservate reazioni di fotosensibilità con una frequenza maggiore nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (47% vs. 35%). La maggioranza di questi eventi è stata di Grado 1 o 2, mentre eventi di Grado ≥3 si sono verificati nel 4% dei pazienti nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib rispetto allo 0% dei pazienti nel braccio trattato con placebo più vemurafenib. Per quanto riguarda il tempo di insorgenza degli eventi di Grado ≥3 non sono emersi trend apparenti. Gli eventi di fotosensibilità di Grado ≥3 manifestatisi nel braccio Cotellic più vemurafenib sono stati trattati con farmaci primari ad uso topico unitamente alla sospensione delle dosi di cobimetinib e vemurafenib (vedere paragrafo 4.2). Con la somministrazione di Cotellic in monoterapia non è stata osservata evidenza di fotosensibilità. Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi Nel braccio trattato con Cotellic più vemurafenib sono stati segnalati con minore frequenza, rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (qualsiasi grado: 3% vs. 13%), di cheratoacantoma (qualsiasi grado: 2% vs. 9%) e di ipercheratosi (qualsiasi grado: 11% vs. 30%). Retinopatia sierosa Sono stati riferiti casi di retinopatia sierosa in pazienti trattati con Cotellic (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti che riferiscono disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento si raccomanda un esame oftalmologico. La retinopatia sierosa può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2). Disfunzione del ventricolo sinistro In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento ed almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all’interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l’interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Anomalie dei valori di laboratorio Anomalie dei valori epatici di laboratorio In pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare ALT, AST e ALP (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza se clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Aumenti della creatinfosfochinasi ematica Incrementi asintomatici dei livelli ematici di CPK sono stati osservati con maggior frequenza nel braccio trattato con Cotellic e vemurafenib rispetto al braccio trattato in monoterapia con vemurafenib nello Studio GO28141 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato osservato un evento di rabdomiolisi in ciascun braccio dello studio con incremento concomitante della CPK ematica. La Tabella 4 illustra la frequenza delle anomalie dei valori epatici di laboratorio misurate e dell’elevata creatinfosfochinasi (CPK) di qualsiasi grado e di Grado 3-4. Tabella 4 Anomalie nei test di funzionalità epatica e altre anomalie di laboratorio osservate nello Studio di fase III GO28141

Modifiche nei dati di laboratorio segnalati	Cobimetinib più vemurafenib		Placebo più vemurafenib
	(n = 247)		(n = 246)
	(%)		(%)
	Tutti i gradi	Gradi 3-4	Tutti i gradi	Gradi 3-4
Test di funzionalità epatica
Aumento dell’ALP	69	7	55	3
Aumento dell’ALT	67	11	54	5
Aumento dell’AST	71	7	43	2
Aumento della GGT	62	20	59	17
Aumento della bilirubina nel sangue	33	2	43	1
Altre anomalie di laboratorio
Aumento della CPK nel sangue	70	12	14	<1

Popolazioni speciali Pazienti anziani Nello Studio di fase III con Cotellic in associazione con vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile (n=247), 183 pazienti (74%) avevano <65 anni e 44 pazienti (18%) avevano tra 65-74 anni, 16 (6%) avevano tra 75-84 anni e 4 pazienti (2%) avevano ≥85 anni. La proporzione di pazienti che hanno manifestato eventi avversi è stata simile nei pazienti di età <65 anni e in quelli ≥65 anni. I pazienti di età ≥65 anni hanno sviluppato più facilmente eventi avversi seri ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione temporanea di cobimentib rispetto ai pazienti con età <65 anni. Compromissione renale Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. In base ai risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, in presenza di compromissione renale lieve o moderata non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili dati limitati sull’uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale. Cotellic deve essere usato con cautela nei pazienti con severa compromissione renale. Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggisutamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile / Contraccezione Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci come il preservativo o altri metodi di barriera (con spermicida, se disponibile) durante il trattamento con Cotellic e per almeno tre mesi dopo l’interruzione del trattamento. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Cotellic nelle donne in gravidanza. Studi condotti sull’animale hanno mostrato embrioletalità e malformazioni fetali a carico dei grandi vasi sanguigni e del cranio (vedere paragrafo 5.3). Cotellic non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo se strettamente necessario e dopo un’attenta valutazione delle esigenze della madre e dei potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se cobimetinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o la terapia con Cotellic, tenendo conto del beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di cobimetinib sull’uomo. Sebbene non siano stati condotti studi sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità, sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica non è nota.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene cobimetinib emifumarato equivalente a 20 mg di cobimetinib. Eccipienti con effetti noti Ciascuna compressa rivestita con film contiene 36 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film Polivinile alcool Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco (E 553b)

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici condotti sull’uomo. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve interrompere la somministrazione di cobimetinib e istituire una terapia di supporto. Non ci sono antidoti specifici per il sovradosaggio con cobimetinib.