Conferoport 0,5 mg capsule a rilascio prolungato 30 capsule in blister pvc/pvdc/al divisibile per dose unitaria

Conferoport è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Conferoport richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, deve essere effettuata soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell’organo o ad un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi nella formulazione o nel regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus. Posologia: Le dosi iniziali raccomandate presentate qui di seguito devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Conferoport viene di routine somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Conferoport deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici del rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ”Monitoraggio terapeutico del medicinale”). Se ci sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione. Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l’AUC0-24 di tacrolimus per tacrolimus a rilascio prolungato al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% più bassa, quando comparata a quella delle capsule di tacrolimus a rilascio immediato a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l’esposizione sistemica misurata sulla base dei livelli di valle èsimile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene sia per quelli con trapianto di fegato. Con Conferoport si raccomanda un accurato e frequente monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un’adeguata esposizione al medicinale nell’immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Conferoport possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Profilassi del rigetto del trapianto di rene: La terapia con Conferoport deve cominciare con una dose pari a 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Le dosi di Conferoport vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Conferoport. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Profilassi del rigetto del trapianto di fegato: La terapia con Conferoport deve cominciare con una dose pari a 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12 - 18 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Le dosi di Conferoport sono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Conferoport. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Conversione dei pazienti trattati con tacrolimus a rilascio immediato a Conferoport: I pazienti sottoposti a trapianto allogenico in terapia con un dosaggio di tacrolimus a rilascio immediato due volte al giorno, che richiedono il passaggio a Conferoport una volta al giorno, devono essere convertiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg). Conferoport deve essere somministrato al mattino.In pazienti stabilizzati convertiti da tacrolimus a rilascio immediato (due volte al giorno) a tacrolimus a rilascio prolungato (una volta al giorno) sulla base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg), l’esposizione sistemica a tacrolimus (AUC0-24) per tacrolimus a rilascio prolungato era approssimativamente il 10% inferiore a quella di tacrolimus a rilascio immediato. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) per tacrolimus a rilascio prolungato è simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Se si vuole eseguire un passaggio da tacrolimus a rilascio immediato a Conferoport, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive. Dopo la conversione, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un’esposizione sistemica simile. Conversione da ciclosporina a tacrolimus: Occorre prestare particolare attenzione prima di convertire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata. La terapia a base di Conferoport deve essere iniziata soltanto dopo aver considerato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus è iniziata 12 - 24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico: Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di tacrolimus, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. La comparsa di segni di tossicità quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Conferoport. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di rene o di fegato: Per il passaggio da altri immunosoppressori a Conferoport una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale raccomandata per la profilassi del rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di cuore: In pazienti adulti convertiti a Conferoport, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die una volta al giorno al mattino. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito ad altri allotrapianti: Nonostante non ci sia esperienza clinica con tacrolimus a rilascio prolungato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas o di intestino, tacrolimus a rilascio immediato è stato utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die. Monitoraggio terapeutico del medicinale: La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero. Come aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’analisi utilizzato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici sono determinati con immunodosaggio su sangue intero. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) è simile tra le capsule di tacrolimus a rilascio prolungato e tacrolimus a rilascio immediato. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall’ultima somministrazione di Conferoport, appena prima della somministrazione successiva. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente anche in seguito alla conversione da tacrolimus a rilascio immediato a Conferoport, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è un principio attivo con bassa clearance, i successivi aggiustamenti al regime posologico di Conferoport possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state prefissato. I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore. Popolazioni particolari. Compromissione epatica: Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati. Compromissione renale: Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Razza: Rispetto ai caucasici, i pazienti neri possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili. Genere: Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.Anziani: Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nella popolazione anziana. Pazienti pediatrici: La sicurezza e l’efficacia di Conferoport nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati disponibili sono limitati ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: Conferoport è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. Si consiglia di somministrare la dose orale quotidiana di Conferoport una volta al giorno al mattino. Le capsule rigide a rilascio prolungato di Conferoport devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l’essiccante. Le capsule devono essere assunte intere con un liquido (preferibilmente acqua). Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Conferoport deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo. Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa a una dose di circa 1/5 di quella orale raccomandata per l’indicazione corrispondente. Pertanto, sono disponibili le formulazioni di tacrolimus per via endovenosa.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri macrolidi. Allergia alle arachidi e alla soia.

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell’organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato. Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili dati clinici per tacrolimus a rilascio prolungato. Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di ruotine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Quando sostanze con un potenziale di interazione (vedere paragrafo 4.5), in particolare, potenti inibitori del CYP3A4 (quali telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina), o induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, rifabutina) vengono somministrati in associazione con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata al fine di mantenere un’esposizione costante al tacrolimus. L’assunzione di preparazioni erboristiche che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni erboristiche deve essere evitata quando si prende Conferoport a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla riduzione della sua efficacia clinica, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione in associazione di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Deve essere evitata l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Disturbi gastrointestinali: Nei pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento importante dal punto di vista medico che può mettere in pericolo di vita o portare a una condizione grave, devono essere presi in considerazione trattamenti idonei, non appena si verificano segni o sintomi sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. Disturbi cardiaci: In rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus rilascio immediato, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie e possono verificarsi anche con Conferoport. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, l’ uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico di liquidi ed edema. Analogalmente, i pazienti ad alto rischio sottoposti a immunosoppressione sostanziale devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). Se si sviluppano anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Conferoport oppure il cambiamento di trattamento con un altro medicinale immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e può causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell’utilizzo del medicinale in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con una storia familiare o personale di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve anche essere usata cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o con prolungamento del QT acquisito o in pazienti sottoposti a 8 trattamenti concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Disturbi linfoproliferativi e tumori: Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi Epstein Barr Virus (EBV)-associati (vedere paragrafo 4.8). L'associazione con immunosoppressori quali gli anticorpi anti-linfociti (ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. È stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale (VCA)-negativi hanno un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, in questi gruppi di pazienti, si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con Conferoport. Durante il trattamento, si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. La positività al test EBV-PCR può persistere per mesi e ciò non è per sé indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma. Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8). Come con altri medicinali immunosoppressivi, che hanno in sé il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Infezioni incluse infezioni opportunistiche: I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il Conferoport, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham (JC) associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a malattie gravi o addirittura fatali, che il medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata un’indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all’immediata sospensione di tacrolimussistemico. La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che sono state adottate opportune misure. Disturbi dell’occhio: In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate disturbi dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato. Aplasia pura delle cellule della serie rossa: Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Popolazioni speciali: Nei pazienti non caucasici e in quelli ad elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi, Panel Reactive Antibodies, PRA) l’esperienza clinica è limitata. Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica: Non è raccomandato l’uso di Conferoport in bambini di età inferiore ai 18 anni a causa di dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia. Eccipienti: Conferoport contenie lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Conferoport 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Conferoport contiene giallo Tramonto FCF (E110), rosso Allura AC (E129) e tartrazina (E102) che possono causare reazioni allergiche. Conferoport 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Conferoport contiene Giallo tramonto FCF (E110) e rosso Allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche. Conferoport 2 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Conferoport contiene Giallo tramonto FCF (E110), rosso Allura AC (E129) e tartrazina (E102) che possono causare reazioni allergiche. Conferoport 3 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Conferoport contiene Giallo tramonto FCF (E110) e rosso Allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche. Conferoport 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Conferoport contiene Giallo tramonto FCF (E110), rosso Allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare le capsule di Conferoport contiene lecitina di soia. In pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia deve essere valutato il rischio e la gravità della reazione di ipersensibilità con il beneficio dell’utilizzo di Conferoport.

Tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di sostanze notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Si consiglia fortemente di monitorare con attenzione i livelli ematici di tacrolimus, così come il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalità renale e ulteriori effetti indesiderati, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 o di influenzare in altra maniera i livelli di tacrolimus nel sangue vengano utilizzate simultaneamente e di sospendere o aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del CYP3A4 che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus: Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con medicinali antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o gli inibitori delle proteasi del virus dell'epatite C (HCV) (ad es. telaprevir, boceprevir, e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con o senza dasabuvir), il potenziatore farmacocinetico cobicistat, e gli inibitori della tirosina chinasi nilotinib e imatinib. L’uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nei livelli ematici è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuta all’inibizione del metabolismo gastrointestinale. L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, (triacetil) oleandomicina. È stato riportato che l’assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata. Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni potenziali che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri principi attivi noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre interazioni potenziali che possono aumentare l’esposizione sistemica a tacrolimus comprendono agenti procinetici (quali metoclopramide e cisapride), cimetidina e magnesio-alluminio idrossido. Induttori del CYP3A4 che possono portare a una diminuzione dei livelli ematici di tacrolimus. Nella clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente significative sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali: È noto che tacrolimus inibisce il CYP3A4; quindi l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a un’aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine. I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di antipirina. Acido micofenolico: Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa. Altre interazioni che possono provocare effetti clinicamente negativi: L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esempio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, ganciclovir o aciclovir). Un’aumentata nefrotossicità è stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene insieme a tacrolimus. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aumentare l’ iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici potassio-risparmiatori (amiloride, triamterene, spironolattone) (vedere paragrafo 4.4). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Riepilogo del profilo di sicurezza: Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molti altri medicinali. Le reazioni avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni: Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il tacrolimus. Tumori benigni, maligni e non specificati: I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema immunitario: In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico.	Comune:	anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi
	Non comune:	coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento
	Raro:	porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica
	Non nota:	aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie endocrine.	Raro:	irsutismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.	Molto comune:	diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia
	Comune:	acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia
	Non comune:	disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia
Disturbi psichiatrici.	Molto comune:	insonnia
	Comune.	stato confusionale e disorientamento, depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi
	Non comune:	disturbi psicotici
Patologie del sistema nervosa.	Molto comune:	cefalea, tremore
	Comune:	disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacità di scrivere
	Non comune:	encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, paralisi e paresi, amnesie
	Raro:	ipertonia
	Molto raro:	miastenia
Patologie dell’occhio.	Comune:	disturbi all’occhio, visione sfocata, fotofobia
	Non comune:	cataratta
	Raro:	cecità
	Non nota:	neuropatia ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto.	Comune	tinnito
	Non comune	ipoacusia
	Raro	sordità neurosensoriale
	Molto raro	compromissione dell’udito
Patologie cardiache.	Comune:	ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia
	Non comune:	insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni
	Raro:	versamento pericardico
	Molto raro:	torsioni di Punta
Patologie vascolari.	Molto comune:	ipertensione
	Comune:	eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici
	Non comune:	trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.	Comune:	disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione
	Non comune:	insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma
	Raro:	sindrome da dispnea acuta
Patologie gastrointestinali.	Molto comune:	diarrea, nausea
	Comune:	segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli
	Non comune:	pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico
	Raro:	pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo
Patologie epatobiliari.	Comune:	disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero
	Raro:	malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica
	Molto raro:	insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.	Comune:	rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione
	Non comune:	dermatite, fotosensibilità
	Raro:	necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)
	Molto raro:	sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.	Comune:	artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità
	Non comune:	artropatie
	Raro:	diminuzione della mobilità
Patologie renali e urinarie.	Molto comune:	alterazione della funzionalità renale
	Comune:	insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali
	Non comune:	sindrome emolitica uremica, anuria
	Molto raro:	nefropatia, cistite emorragica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella.	Non comune:	dismenorrea e sanguinamento uterino
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.	Comune:	disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea,
	Non comune.	malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, insufficienza multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura
	Raro:	lipotimia, ulcera, costrizione toracica, sete
	Molto raro:	aumento del tessuto adiposo
Esami di laboratorio.	Molto comune:	alterazioni della funzione epatica
	Comune:	aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso
	Non comune:	aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica
	Molto raro:	ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura.	Comune:	disfunzione da trapianto primario

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Sono stati riportati un certo numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Descrizione delle reazioni avverse selezionate: Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associata a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un'immunosoppressione alternativa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioè del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso alla nascita nella norma, in relazione all'età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: I dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Conferoport non devono allattare al seno. Fertilità: È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale (involucro di alluminio) per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 2 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 3 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetto noto Conferoport 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene 54 mg di lattosio monoidrato Ogni capsula contiene 5,4 microgrammi di giallo Tramonto FCF (E110) Ogni capsula contiene 0,4 microgrammi di rosso Allura AC (E129) Ogni capsula contiene 3,4 microgrammi di tartrazina (E102) Conferoport 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene 107 mg di lattosio monoidrato Ogni capsula contiene 7,4 microgrammi di giallo Tramonto FCF (E110) Ogni capsula contiene 0,6 microgrammi di rosso Allura AC (E129) Conferoport 2 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene 215 mg di lattosio monoidrato Ogni capsula contiene 9,3 microgrammi di giallo Tramonto FCF (E110) Ogni capsula contiene 0,8 microgrammi di rosso Allura AC (E129) Ogni capsula contiene 17,4 microgrammi di tartrazina (E102) Conferoport 3 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene 322 mg di lattosio monoidrato Ogni capsula contiene 51,9 microgrammi di giallo Tramonto FCF (E110) Ogni capsula contiene 1,0 microgrammi di rosso Allura AC (E129) Conferoport 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene 537 mg di lattosio monoidrato Ogni capsula contiene 18,6 microgrammi di giallo Tramonto FCF (E110) Ogni capsula contiene 1,5 microgrammi di rosso Allura AC (E129) L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di: - Lacca alluminio rosso Allura AC (E129) (14% p/p della composizione totale dell’inchiostro di stampa) - Lacca alluminio Giallo Tramonto FCF (E110) (3% p/p della composizione totale dell’inchiostro di stampa) - Lecitina di soia (0,99% p/p della composizione totale dell’inchiostro di stampa). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Etilcellulosa, Ipromellosa, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato. Involucro della capsula. Conferoport 0,5 mg: Blu brillante FCF (E133), Rosso Allura AC (E129), Titanio diossido (E171), Giallo tramonto FCF (E110), Gelatina, Tartrazina (E102). Conferoport 1 mg: Blu brillante FCF (E133), Rosso Allura AC (E129), Titanio diossido (E171), Giallo tramonto FCF (E110), Gelatina. Conferoport 2 mg: Blu brillante FCF (E133), Rosso Allura AC (E129), Titanio diossido (E171), Giallo tramonto FCF (E110), Gelatina, Tartrazina (E102). Conferoport 3 mg: Blu brillante FCF (E133), Rosso Allura AC (E129), Titanio diossido (E171), Giallo tramonto FCF (E110), Gelatina. Conferoport 5 mg: Blu brillante FCF (E133), Rosso Allura AC (E129), Titanio diossido (E171), Giallo tramonto FCF (E110), Gelatina, Eritrosina (E127). Inchiostro di stampa: Gomma lacca, Rosso Allura AC lacca di alluminio (E129), Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133), Giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E110), Glicole propilenico (E1520), Lecitina (soia), Simeticone.

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con tacrolimus la cui sintomatologia includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e incremento dei livelli ematici di azoto ureico, della creatinina sierica e dei livelli di alanin-aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per tacrolimus. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico. A causa dell'alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell'elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l'emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l'uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l'ingestione.