Coefferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti 16 compresse

1–2 compresse a seconda dell’entità del dolore 1–3 volte al giorno ad intervalli di almeno 4 ore. In caso di grave insufficienza renale l’intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Anziani: la dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere, successivamente, aumentato in funzione della tolleranza e dei requisiti. Bambini di età inferiore ai 12 anni: la codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi, in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni, e se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore il paziente/chi si prende cura del paziente deve essere consigliato a sentire il parere di un medico. Le compresse effervescenti devono essere sciolte in un bicchiere d’acqua, secondo le indicazioni.

Bambini di età inferiore ai 12 anni. Correlate al paracetamolo Ipersensibilità al paracetamolo o al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Correlate alla codeina Ipersensibilità alla codeina. In casi di insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori. In tutti i pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra–rapidi del CYP2D6. Limitatamente alla formulazione in compresse effervescenti Fenilchetonuria. A causa della presenza di sorbitolo, questo medicinale è controindicato in caso di intolleranza al fruttosio.

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child–Pugh >9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio–6–fosfato–deidrogenasi, anemia emolitica. Non somministrare durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (paracetamolo) (vedi 4.5). Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min). Usare con cautela in caso di alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcool (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia. Durante il trattamento con paracetamolo prima di assumere qualsiasi altro farmaco controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche la voce "Interazioni". Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dare luogo a dipendenza (codeina). In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione. È opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcooliche; la codeina può provocare aumento dell’ipertensione intracranica. Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della cistifellea, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associati con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione. In caso di dieta iposodica, occorre tener presente che 1 compressa effervescente di CO–EFFERALGAN contiene 380 mg di sodio (pari a 16,5 mEq). Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente, con conseguente incremento dei livelli sierici attesi di morfina. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Il trattamento del sovradosaggio da morfina è descritto nel paragrafo 4.9. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra–rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Popolazione	Prevalenza
Africani/Etiopi	29%
Africani Americani	3,4% – 6,5%
Asiatici	1,2% – 2%
Caucasici	3,6% – 6,5%
Greci	6,0%
Ungheresi	1,9%
Nord Europei	1% – 2%

Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultra–rapidi con ridotta funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). È stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultra–rapido. È stato inoltre riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra–rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6). Uso post–operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post–intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all’interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra–rapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina.

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio–ossidasi–perossidasi). Nel corso di terapie con anticoagulanti orali si consiglia di ridurre le dosi. Farmaci induttori delle monoossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina). Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità. Probenecid Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Salicilamide La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t½) del paracetamolo. Gli effetti degli alcaloidi dell’oppio possono essere potenziati da altri farmaci depressori come sedativi, tranquillanti ed antistaminici. CO–EFFERALGAN è controindicato in combinazione con: • Agonisti ed antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) In funzione del ridotto effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio di insorgenza di sindrome da rigetto. • Alcool L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici. Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari. • Naltrexone Vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario. Può essere presa in considerazione la combinazione di CO–EFFERALGAN con: • Altri analgesici agonisti della morfina (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo), farmaci antitussivi morfino–simili (destrometorfano, noscapina, folcodina) farmaci morfinici soppressori della tosse (codeina, etimorfina) benzodiazepine, barbiturici, metadone Aumentato rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio. • Altri farmaci ad azione sedativa: derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina, mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci anti–ipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide. Aumento dell’azione depressiva a livello centrale. Lo stato di vigilanza alterato può rendere pericoloso guidare o usare macchinari.

Con l’uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità inclusi casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità quali ad esempio angioedema, edema della laringe, shock anafilattico. Inoltre, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: trombocitopenia, leucopenia, anemia, agranulocitosi, alterazioni della funzionalità epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria), reazioni gastrointestinali e vertigini. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse, alcune delle quali già precedentemente menzionate, associate alla somministrazione di paracetamolo, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Diarrea, dolore addominale
Alterazioni del sistema epatobiliare	Aumento degli enzimi epatici
Alterazioni del sistema immunitario	Shock anafilattico, edema di Quincke, reazioni di ipersensibilità
Indagini diagnostiche	Diminuzione dei valori delle INR, aumento dei valori delle INR
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, eritema, rash
Alterazioni del sistema vascolare	Ipotensione (come sintomo di anafilassi)

In caso di iperdosaggio, il paracetamolo può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi massiva e irreversibile. A dosi terapeutiche, gli effetti indesiderati correlati alla codeina sono paragonabili a quelli degli altri oppioidi, sebbene sono più rari e più modesti. È possibile il verificarsi di: – stipsi, nausea, vomito – sedazione, euforia, disforia – miosi, ritenzione urinaria – reazioni di ipersensibilità (prurito, orticaria e rash) –sonnolenza, vertigini – broncospasmo, depressione respiratoria – sindrome da dolore addominale acuto, di tipo biliare o pancreatico, che suggeriscono spasmo dello sfintere di Oddi, che si verifica in particolare nei pazienti che hanno subito l’asportazione della cistifellea. A dosaggi superiori a quelli terapeutici: vi è un rischio di dipendenza e sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione che può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina–dipendenti. Nelle associazioni paracetamolo e codeina è stato evidanziato il rischio di pancreatite.

L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata. Gravidanza I dati epidemiologici sull’uso di dosi terapeutiche di paracetamolo orale indicano che non si verificano effetti indesiderati nelle donne in gravidanza o sulla salute del feto o nei neonati. Studi riproduttivi con paracetamolo non hanno evidenziato alcuna malformazione o effetti fetotossici. Il paracetamolo deve, comunque, essere utilizzato durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Nei pazienti in gravidanza, la posologia raccomandata e la durata del trattamento devono essere strettamente osservati. Per quanto attiene la presenza di codeina, se il farmaco è assunto al termine della gravidanza, vanno tenute in considerazione le sue caratteristiche morfinomimetiche (rischio teorico di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio di sindrome da astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza). Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi campione sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni. Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno. Allattamento La codeina non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse, ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra–rapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo morfina possono essere presenti nel latte materno, e in rarissimi casi possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra–rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

Proteggere da umidità e calore.

CO–EFFERALGAN 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film ogni compressa contiene: principi attivi: paracetamolo 500 mg, codeina fosfato 30 mg. CO–EFFERALGAN 500 mg + 30 mg compresse effervescenti ogni compressa effervescente: principi attivi: paracetamolo 500 mg, codeina fosfato 30 mg. Per gli eccipienti, vedere sez. 6.1.

Compresse rivestite con film povidone, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Agente filmante: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), glicole propilenico. Compresse effervescenti sodio bicarbonato, sodio carbonato, acido citrico, sorbitolo, sodio benzoato, sodio docusato, povidone, aspartame, aroma naturale pompelmo.

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. ll sovradosaggio con ingestione acuta di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST,ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo uno o due giorni, e raggiungono il massimo dopo 3 a 4 giorni. Misure di emergenza: – Ospedalizzazione immediata. – Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio. – Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica. – Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell’antidoto, l’N–acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. L’NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. – Trattamento sintomatico. Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Codeina Segnali negli adulti: Depressione acuta dei centri respiratori (cianosi, ridotta funzionalità respiratoria), sonnolenza, rash, vomito, prurito, atassia, edema polmonare (raro). Segnali nei bambini (dose tossica: 2 mg/kg come singola dose): Ridotta funzionalità respiratoria, arresto respiratorio, miosi, convulsioni, segnali di rilascio di istamina: rossore facciale e gonfiore, orticaria, collasso, ritenzione urinaria. Misure di emergenza: – Ventilazione assistita. – Somministrazione di naloxone.