Clozapina Hex 100 mg compresse 28 compresse

Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e con conta assoluta dei neutrofili ≥2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) con valori normali standardizzati. Una regolazione del dosaggio è indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 ). Una riduzione del dosaggio è richiesta nei pazienti che presentano prolungamento del QT durante la terapia ( vedere paragrafo 4.4). Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, seguiti da una o due compresse da 25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Uso nell’anziano Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dosaggio non superiori a 25 mg/die. Uso in pediatria La sicurezza e l’efficacia della Clozapina nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. È da evitare l’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera. Per la dose di mantenimento, si veda più avanti. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale. Termine della terapia Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia Nei pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuato con estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia antipsicotica alla Clozapina In generale si raccomanda di non utilizzare la Clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con Clozapina in un paziente già in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro antipsicotico. Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) assunti alla sera. Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere cautamente aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana. La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dosaggio devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento. Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, il dosaggio di Clozapina può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia: si raccomanda una graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi come indicato nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. In tale situazione, è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina. Alterata funzionalità del midollo osseo. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualunque origine. Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite). Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. Ileo paralitico. Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di antipsicotici depot.

La Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza dell’agranulocitosi ed il tasso di mortalità nei pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdotti il monitoraggio dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili. Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate. A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche” e: che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e una conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) e in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane e, successivamente, ad intervalli di almeno 4 settimane. Il monitoraggio deve continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina. Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi”), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all’esame fisico, dovranno essere inviati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico curante deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento (vedere anche “Altre precauzioni” in questo paragrafo) I medici che prescrivono il farmaco devono osservare pienamente le misure di sicurezza richieste. Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i pazienti non abbiano avuto in precedenza effetti ematologici indesiderati dovuti alla Clozapina, per i quali si è reso necessario interrompere la terapia. Le prescrizioni non devono essere fornite al paziente per periodi più lunghi dell’intervallo tra due conte ematiche. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina se la conta dei globuli bianchi è inferiore a 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l) o se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), in qualunque momento durante il trattamento con Clozapina. I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina. Ad ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante se si sviluppa un qualunque tipo di infezione. È necessario porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo. I pazienti che hanno una bassa conta leucocitaria a causa di neutropenia etnica benigna devono essere tenuti in particolare considerazione e possono cominciare la terapia con Clozapina in accordo con un ematologo. Monitoraggio della conta dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili La conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuati 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) ricevano il farmaco. Dopo l’inizio della terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono essere monitorate settimanalmente per le prime 18 settimane ed almeno ogni 4 settimane successivamente. Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere più avanti Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili). Ad ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico curante se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione. Bassa conta dei globuli bianchi/conta assoluta dei neutrofili Se durante la terapia con Clozapina la conta dei globuli bianchi scende a valori compresi tra 3500/mm³(3,5 x 10⁹/l) e 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 2000/mm³(2,0 x 10⁹/l) e 1500/mm³(1,5 x 10⁹/l), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili si stabilizzano entro l’intervallo, rispettivamente, di 3000-3500/mm³(3,0-3,5 x 10⁹/l) e di 1500-2000/mm³(1,5-2,0 x 10⁹/l), o a valori superiori. Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm³(1,5 x 10⁹/l) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuate giornalmente ed occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi indice di infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli . In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata.

Conta delle cellule del sangue		Azione richiesta
Globuli bianchi/mm³(l)	neutrofili/mm³(l)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)	Continuare il trattamento con Clozapina
3000-3500 (3,0 x 109– 3,5 x 109)	1500-2000 (1,5 x 109– 2,0 x 109)	Continuare il trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana fino a stabilizzazione o aumento dei valori
< 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitorare per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente.

Se dopo la sospensione di Clozapina si verifica una ulteriore diminuzione dei globuli bianchi, con valori inferiori ai 2000 mm³(2,0 x 10⁹/l) o una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, con valori inferiori ai 1000 mm³(1,0 x 10⁹/l), la gestione di tale situazione richiede l’intervento di un ematologo esperto. Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 18 settimane e che hanno interrotto il trattamento per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio ad intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo più lungo, è necessario un monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento ed occorre riaggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di gluocosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm³(3,0 x 10⁹/l); si deve riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa a valori inferiori ai 1000/mm³(1,0 x 10⁹/l). Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm³(50 x 10⁹/l). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. È più probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4.5) e durante la titolazione del dosaggio iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. I pazienti che cominciano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica. È necessario controllare la pressione sanguigna in ortostatismo e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento nei pazienti con morbo di Parkinson. Come altri neurolettici la Clozapina può causare prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8). Pertanto è necessaria cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari o storia familiare di prolungamento del QT. Un ECG basale è raccomandato prima del trattamento (vedere anche l’inizio di questo paragrafo) e durante la terapia, la necessità di monitoraggio ECG deve essere valutata su base individuale del paziente. Durante la terapia il dosaggio deve essere ridotto se il QT è prolungato e il trattamento deve essere interrotto se il QTc è >500 msec. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico degli elettroliti. La concomitante somministrazione di altri antipsicotici deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo, i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia in associazione con l’uso di Clozapina; queste segnalazioni includono anche esiti fatali. La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettare nei pazienti con tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che potrebbero essere presenti, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. In questi casi il dosaggio deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere introdotto un trattamento antiepilettico. I pazienti con disturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la Clozapina, ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzionalità epatica. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate nei pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l’aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso. Può essere ripreso (vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4.2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano. In questi casi, dopo la reintroduzione del farmaco, la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata. La Clozapina esercita un’attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l’organismo. È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale, che variano dalla stipsi all’occlusioneintestinale, formazione di fecalomi e ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori potrebbero esacerbare la situazione. È fondamentale che la stipsi sia riconosciuta e trattata attivamente. Durante la terapia con Clozapina, nei pazienti si potrebbe verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. Può essere associata occasionalmente con un aumento o una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con la febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi insorgente. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilità che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Non è ancora stato determinato il meccanismo di questa possibile associazione. Molto raramente, in pazienti senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare; alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio e la reintroduzione del farmaco provocava una ricaduta. Nei pazienti in cui la terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina. La Clozapina può essere associata a tromboembolia; occorre quindi evitare l’immobilizzazione del paziente. Reazioni acute da sospensione sono stati riportate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia (es. a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati all’effetto colinergico da rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Uso nell’anziano Nell’anziano si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. I pazienti anziani, in particolare quelli con la funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti. I pazienti anziani possono essere, inoltre, particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi.

Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3). Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni ( inclusi gli aggiustamenti di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione del dosaggio. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente a-adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici) e di farmaci in grado di causare squilibrio elettrolitico (es. diuretici). La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre il dosaggio di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e l’inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, la fluvoxamina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo I_c, che legano il citocromo P450 2D6. Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri farmaci (non è una lista completa). Tabella 1: Elenco delle più comuni interazioni di farmaci con la Clozapina

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici	Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo	La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3)
Benzodiazepine	L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio	Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine
Farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici), farmaci in grado di causare squilibri elettrolitici ( es. diuretici)	L’uso concomitante può aumentare il rischio di prolungamento del QT e di problemi cardiaci	L’uso concomitante deve essere evitato
Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina	Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapina
Anticolinergici	La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico	Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione
Antiipertensivi	La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico	Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio
Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine	Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci	Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri agenti attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari
Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina)	La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche	È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina	Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici
Litio	L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM)	Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM

Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un’ eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità. Patologie del sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all’uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l’immediata sospensione del farmaco per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dei leucociti (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 2 di seguito riassume l’incidenza stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina. Tabella 2: Incidenza stimata di agranulocitosi¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 individui-settimane²di osservazione
Settimane 0-18	32,0
Settimane 19-52	2,3
Settimane 53 e successive	1,8

¹Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001. ²Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti alla Clozapina prima di sviluppare l’agranulocitosi. Per esempio, 100.000 individui-settimane si potrebbero osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000), o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200×500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa dell’agranulocitosi nel registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito(da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento. Patologie endocrine L’iperprolattinemia è stata segnalata raramente durante il trattamento con Clozapina. Esistono segnalazioni isolate di pseudofeocromocitoma associato alla Clozapina. Disturbi del metabolismo e della nutrizione In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito durante il trattamento con Clozapina. Molto raramente in pazienti in terapia con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi/ coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini. La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. È più probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti del dosaggio e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. È da evitare l’uso di carbamazepina per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri farmaci antiepilettici. In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio. Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che erano stati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei quali si era sviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’ampiezza della titolazione del dosaggio. In associazione con la Clozapina è stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione del farmaco aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare. Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli osservati con altri farmaci antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione. Può anche verificarsi prolungamento del QT. Sono stati segnalati casi isolati di aritmie cardiache/aritmie ventricolari (VF,VT) - non può essere esclusa la torsione di punta -, pericardite/versamento pericardico e casi di miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi due mesi dall’inizio della terapia con Clozapina. La cardiomiopatia è comparsa generalmente più avanti durante il trattamento. È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%) e di pericardite/versamento pericardico; non è noto, tuttavia, se l’eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Versamento pleurico è stato riportato raramente. Si sono verificati molto raramente depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può comparire ileo (vedere paragrafo 4.4 ). Raramente, il trattamento con Clozapina può associarsi a disfagia. Nei pazienti con disfagia, o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si può verificare aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, è stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l’ittero, si deve sospendere la Clozapina (vedere paragrafo 4.4). In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo E’ stata riportata raramente polisierosite durante il trattamento con clozapina. Patologie renali Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con Clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Patologie sistemiche Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altri agenti attivi sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). La tabella seguente (tabella 3) riassume gli effetti indesiderati raccolti da segnalazioni fatte spontaneamente o duranti studi clinici. Tabella 3: Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche Gli effetti indesiderati sono suddivisi per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,<1/10), non comune (≥ 1/1.000, ≤1/100), raro (≥ 1/10.000, ≤1/1000), molto raro (≤ 1/10.000), Non noti (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	-Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi
Non comune	-Agranulocitosi
Raro	- Anemia
Molto raro	-Trombocitopenia
	-Trombocitemia
Patologie endocrine
Raro	- iperprolattinemia
Molto raro	- pseudofeocromocitoma
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	-Aumento di peso
Rari	-Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito
Molto raro	-Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici
Raro	-Irrequietezza, agitazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	-Sonnolenza/sedazione, vertigini
Comune	-Visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche
Raro	-Stato confusionale, delirio
Molto raro	-Discinesia tardiva
Patologie cardiache
Molto comune	-Tachicardia
Comune	-Cambiamenti nell’ECG
Non comune	- Miocardite
Raro	-Collasso circolatorio, aritmie/aritmie ventricolari (VF, VT), pericardite/versamento pericardico
Molto rari	-Cardiomiopatia, arresto cardiaco, prolungamento del QT, torsione di punta
Patologie vascolari
Comune	-Ipertensione, ipotensione posturale, sincope
Raro	-Tromboembolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro	-Aspirazione del cibo ingerito,versamento pleurico
Molto raro	-Depressione/arresto respiratorio
Patologie gastrointestinali
Molto comune	-Stipsi, ipersalivazione
Comune	-Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci
Raro	-Disfagia
Molto raro	-Ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci
Patologie epatobiliari
Comune	-Aumento degli enzimi epatici
Raro	-Epatite, ittero colestatico, pancreatite
Molto raro	-Necrosi epatica fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	-Reazioni cutanee
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro	- Polisierosite
Patologie renali e urinarie
Comune	-Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Molto raro	-Nefrite interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo
Molto raro	-Priapismo
Patologie sistemiche
Comune	-Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura
Non comune	-Sindrome neurolettica maligna
Molto raro	-Morte improvvisa senza causa apparente
Esami diagnostici
Raro	-Elevazione dei valori CPK

Gravidanza Per la Clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. Allattamento Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno. Donne in età fertile/ contraccezione Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Nelle donne in età fertile occorre quindi siano assicurate adeguate misure contraccettive.

Il prodotto non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

CLOZAPINA HEXAL 25 mg Una compressa contiene: 25 mg di clozapina CLOZAPINA HEXAL 100 mg Una compressa contiene: 100 mg di clozapina Eccipienti: CLOZAPINA HEXAL 25 mg: 35,2 mg lattosio/compressa CLOZAPINA HEXAL 100 mg: 140,8 mg lattosio/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, povidone (K25), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato.

In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%. La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite causata da aspirazione e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg. Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg. Tuttavia, l’assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte. Nei bambini piccoli l’assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall’assunzione del farmaco. Difficilmente la dialisi peritoneale e l’emodialisi possono essere efficaci. Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di adrenalina per il trattamento dell’ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito”. È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate. Pazienti pediatrici L’uso di piccole quantità di Clozapina (fino a 200 mg) in bambini piccoli (meno di 6 anni di età) può condurre ad una grave intossicazione, i cui sintomi includono manifestazioni extrapiramidali.