Cleviprex 0,5 mg/ml emulsione iniettabile, 10×50 ml flaconcino in vetro monouso

Adulti/anziani La clevidipina è indicata per l'uso endovenoso. Eseguire la titolazione del farmaco per ottenere la riduzione desiderata della pressione arteriosa. Individualizzare il dosaggio sulla base della pressione arteriosa che si vuole raggiungere e della risposta del paziente. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate costantemente durante l'infusione e successivamente fino alla stabilizzazione dei segni vitali. I pazienti sottoposti a infusioni prolungate di clevidipina e che non vengono passati ad altre terapie antiipertensive devono essere monitorati per la possibilità di comparsa dell'ipertensione da rimbalzo per un periodo di almeno 8 ore dalla fine dell'infusione. Dose iniziale: iniziare l'infusione endovenosa di clevidipina ad una dose di 4 ml/h (2 mg/h); la dose può essere raddoppiata ogni 90 secondi. Continuare la titolazione della dose fino a quando non venga raggiunto l'intervallo target desiderato. Dose di mantenimento: nella maggioranza dei pazienti, la risposta terapeutica desiderata compare a dosi di 8 - 12 ml/h (4-6 mg/h). Dose massima: la maggioranza di pazienti partecipanti agli studi clinici sono stati trattati con dosi di 32 ml/h (16 mg/h) o inferiori. La dose massima raccomandata è di 64 ml/h (32 mg/h). L'esperienza clinica a dosi superiori a 64 ml/h (32 mg/h) è limitata. Si sconsiglia di somministrare un'infusione di oltre 1000 ml di clevidipina in un periodo di 24 ore, a causa del carico lipidico associato. L'esperienza con infusioni di clevidipina di durata superiore a 72 ore a qualsiasi dosaggio è limitata. Transizione a un agente antiipertensivo orale: sospendere la somministrazione di clevidipina o diminuirne il dosaggio mentre viene istituita la terapia orale appropriata. Durante l'istituzione della terapia antiipertensiva orale, occorre tenere in considerazione il tempo di latenza nella comparsa dell'effetto dell'agente orale. Continuare il monitoraggio della pressione arteriosa fino a quando non venga raggiunto l'effetto desiderato. La sospensione di Cleviprex porta a una riduzione degli effetti antiipertensivi entro 5 - 15 minuti. Modo di somministrazione Cleviprex deve essere manipolato nel rispetto di rigorose tecniche asettiche. Cleviprex è un prodotto parenterale, monouso, che contiene fosfolipidi e che può sostenere la proliferazione di microrganismi. Non utilizzare in presenza di sospetta contaminazione. Una volta perforato il tappo, usare il prodotto entro 12 ore e smaltire il medicinale residuo. Cleviprex è un'emulsione sterile, di colore bianco opaco. Prima dell'uso, ispezionare visivamente per escludere la presenza di particolati e di alterazioni del colore. Non usare soluzioni che presentano un colore alterato o che contengono particolati. Capovolgere delicatamente il flaconcino prima dell'uso, per garantire l'omogeneità dell'emulsione prima della somministrazione. La clevidipina deve essere somministrata mediante un perforatore con presa d'aria e un dispositivo per infusione. La clevidipina può essere somministrata con una siringa o pompa volumetrica. Per somministrare l'infusione, si possono utilizzare cannule di plastica standard, disponibili nel mercato. La clevidipina può essere somministrata mediante catetere centrale o periferico. La clevidipina non deve essere somministrata utilizzando lo stesso catetere endovenoso con cui vengono somministrati gli altri medicinali. Compromissione epatica I dati relativi al regime posologico nei pazienti che presentano un’alterata funzionalità epatica sono limitati e non sono stati oggetto di studi specifici. Nelle sperimentazioni cliniche, 78 (6%) pazienti con funzionalità epatica anomala (definita da valori di bilirubina totale >1,5 volte il LSN, AST/SGOT e/o ALT/SGPT >2 volte il LSN nei pazienti non chirurgici e >3 volte il LSN nei pazienti chirurgici) sono stati trattati con clevidipina. L'aggiustamento di dose non è richiesto nei pazienti che presentano compromissione epatica. Compromissione renale I dati relativi al regime posologico nei pazienti che presentano compromissione renale sono limitati e non sono stati oggetto di studi specifici. Nelle sperimentazioni cliniche, 121 (9,2%) pazienti affetti da compromissione renale da moderato a grave sono stati trattati con clevidipina. L'aggiustamento di dose non è richiesto nei pazienti che presentano compromissione renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia della clevidipina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili. Pazienti in altre terapie a base lipidica Cleviprex contiene circa 0,2 g di lipidi per ml (8,4 kJ/2 kcal). Nei pazienti che presentano restrizioni del carico lipidico, è possibile che si renda necessario aggiustare la quantità dei lipidi somministrati in concomitanza, per compensare la quantità di lipidi infusa quale parte della formulazione di clevidipina.

Ipersensibilità al principio attivo, ai semi di soia, all'olio di semi di soia raffinato, ai prodotti di soia, agli arachidi, alle uova o ai prodotti delle uova o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. La clevidipina non deve essere usata nei pazienti che presentano alterazioni del metabolismo lipidico, come iperlipemia patologica, nefrosi lipoidea o pancreatite acuta se associata a iperlipemia.

Adottare una rigorosa tecnica asettica e smaltire il prodotto inutilizzato entro 12 ore dalla perforazione del tappo. Il mancato rispetto della tecnica asettica può comportare la contaminazione del prodotto infuso e una potenziale infezione sistemica. Ipotensione e tachicardia riflessa Una rapida riduzione farmacologica della pressione arteriosa può indurre ipotensione sistemica e tachicardia riflessa. Se uno o l'altro di questi eventi si manifesta con l'uso della clevidipina, si deve prendere in considerazione il dimezzamento della dose o l'interruzione dell'infusione. I pazienti affetti da stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi mitralica, dissecazione aortica o feocromocitoma non sono stati oggetto di studi con clevidipina. La clevidipina non deve essere usata nei pazienti con stenosi aortica critica, non corretta, poiché una riduzione eccessiva del dopo carico può ridurre l'apporto di ossigeno al miocardio. Nella fase postoperatoria, la clevidipina può rivelarsi utile nei pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva valvolare per correggere la stenosi, a condizione che sia stata ripristinata la capacità di compensare la diminuzione della pressione arteriosa. Anche i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi mitralica possono essere a rischio di un ridotto apporto di ossigeno. Cautela è richiesta nell'uso della clevidipina nei pazienti in cui la frequenza cardiaca non può essere aumentata in modo adeguato per compensare la diminuzione della pressione arteriosa, come quelli che presentano blocco di branca sinistra o pacing ventricolare primario. I dati sull'uso della clevidipina nell'infarto miocardico acuto o nella sindrome coronarica acuta sono limitati.

Considerato che la clevidipina viene metabolizzata per idrolisi in vivo, non sono stati effettuati studi di interazione, in quanto è improbabile che si manifestino interazioni farmacocinetiche con altri farmaci. Negli studi in vitro, si è osservata l'inibizione delle isoforme del CYP a concentrazioni equivalenti ad almeno 10 volte la concentrazione massima di regola osservata nella pratica clinica. Alle dosi raccomandate, la clevidipina e il suo principale metabolita, la diidropiridina, non possiedono il potenziale di inibire o indurre qualsiasi enzima CYP. Durante il trattamento con clevidipina, i pazienti in terapia con agenti antiipertensivi orali o e.v., compresi i beta-bloccanti, devono essere tenuti sotto stretta osservazione per controllare l'aumento degli effetti antiipertensivi.

La sicurezza della clevidipina è stata valutata in 1.423 pazienti ipertensivi. La velocità di infusione è stata valutata in 1.326 pazienti, dei quali il 6% è stato trattato con la dose media di >32 ml/h (16 mg/h) e fino alla dose terapeutica massima raccomandata di 64 ml/h (32 mg/h). La durata dell’infusione continua è stata valutata in 1.380 pazienti, dei quali il 20% è stato sottoposto ad infusione continua per oltre 15 ore e fino a un massimo di 72 ore. L'incidenza delle reazioni avverse non ha indicato alcuna associazione a sesso, età, razza o etnia. Gli eventi avversi osservati con maggior frequenza nella popolazione perioperatoria erano fibrillazione atriale, tachicardia sinusale e ipotensione. È anche possibile che questi eventi siano correlati alle procedure chirurgiche effettuate, piuttosto che al trattamento con il farmaco. Negli studi clinici, in totale il 2,5% dei pazienti trattati con clevidipina ha manifestato una riduzione della saturazione dell'ossigeno (segnalata come ipossia) rispetto a tassi dell’1,5% per la nitroglicerina (NTG), del 5,1% per il nitroprussiato di sodio (SNP) e del 5,7% per la nicardipina (NIC). In tutte le sperimentazioni cliniche di fase III in pazienti cardiochirurgici, l'incidenza di fibrillazione atriale nei pazienti trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo era 32,8%, 32,9% e 12%, rispettivamente, dei quali il 3,9%, 2,5% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento. L'incidenza di tachicardia sinusale nei pazienti perioperatori trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo era 25,5%, 30,5% e 0%, rispettivamente, dei quali l’1,3%, 1,2% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento. L'incidenza di ipotensione nei pazienti perioperatori trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo era 15,1%, 14,9% e 1%, rispettivamente, dei quali il 2,5%, 2,5% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento. Le reazioni avverse (Tabella 1: Ipertensione perioperatoria), riportate in eccedenza (>0,5%) nei pazienti a cui è stato somministrato il placebo e come più di un caso isolato nei pazienti trattati con clevidipina nelle sperimentazioni cliniche, sono elencate di seguito per sistemi ed organi e frequenza assoluta, secondo la terminologia preferita MedDRA. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse da farmaco nei pazienti con ipertensione perioperatoria

Patologie del sistema nervoso
Non comune:	Capogiri, cefalea
Patologie cardiache
Comune:	Fibrillazione atriale, tachicardia sinusale
Non comune:	Flutter atriale, tachicardia, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca
Patologie vascolari
Comune:	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Ipossia, congestione polmonare
Patologie gastrointestinali
Non comune:	Stipsi, nausea, vomito
Raro:	Ileo
Patologie renali e urinarie
Comune	Danno renale acuto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Edema, dolore toracico

Negli studi clinici condotti in pazienti in ambiente non perioperatorio (n=294), sono state osservate le seguenti reazioni avverse addizionali nei pazienti trattati con clevidipina: ipersensibilità (non comune), vampate (comune), sensazione di calore (comune) e poliuria (comune). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa ”.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della clevidipina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sullo sviluppo embrio-fetale e sul parto (vedere paragrafo 5.3). La clevidipina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità. Allattamento Non è noto se la clevidipina sia escreta nel latte materno. L'escrezione della clevidipina nel latte non è stata oggetto di studi sugli animali. Deve essere presa la decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia/ con clevidipina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità La clevidipina non esercita effetti avversi sulla fertilità né sul comportamento nell'accoppiamento nei ratti maschi. Pseudogravidanza e cambiamenti nel ciclo estrale sono stati osservati nei ratti femmina.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C) Non congelare¹. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3. ¹La temperatura di congelamento di Cleviprex è compresa tra -1°C e 0°C

1 ml di emulsione iniettabile contiene 0,5 mg di clevidipina. Un flaconcino da 50 ml di emulsione contiene 25 mg di clevidipina Un flaconcino da 100 ml di emulsione contiene 50 mg di clevidipina Contiene 10 g/20 g di olio di semi di soia raffinato per flaconcino da 50 ml/100 ml Contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ossia è sostanzialmente "privo di sodio". Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Olio di semi di soia raffinato Glicerolo Fosfolipidi d'uovo Acido oleico Disodio edetato Acqua per iniezioni Idrossido di sodio (per regolare il pH)

La dose massima raccomandata è di 64 ml/h (32 mg/h). Nelle sperimentazioni cliniche, 1 soggetto sano, a cui è stata somministrata una dose di clevidipina fino a 212 ml/h (106 mg/h), ha accusato lievi vampate e un leggero aumento transitorio della creatinina sierica. Quale conseguenza di un regime basato sul peso, la clevidipina è stata somministrata a 49 pazienti ad una velocità massima superiore a 64 ml/h (32 mg/h), senza che si riscontrassero differenze cliniche nell'incidenza degli eventi avversi rispetto a quelli che hanno ricevuto dosi pari o inferiori a 64 ml/h (32 mg/h). La dose media in questi pazienti era di 82 ml/h (41 mg/h) con una dose massima di 120 ml/h (60 mg/h). Un paziente cardiochirurgico, a cui è stata somministrata una dose in bolo di clevidipina prima della cannulazione aortica, ha manifestato ipotensione. Il sovradosaggio di clevidipina può indurre tachicardia o un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa. Se uno o l'altro di questi eventi si manifesta con l'uso della clevidipina, si deve prendere in considerazione il dimezzamento della dose o l'interruzione dell'infusione. La sospensione della clevidipina porta a una riduzione degli effetti antiipertensivi entro 5 - 15 minuti.