4. Avvertenze
Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza senza aver attentamente valutato i benefici a fronte del rischio, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Compromissione della funzionalità epatica La claritromicina viene escreta principalmente dal fegato. Perciò è opportuno usare cautela nella somministrazione di claritromicina a pazienti che presentano compromissione della funzionalità epatica. Cautela deve anche essere esercitata quando la claritromicina viene somministrata ai pazienti con danno renale da moderato a grave. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono avere avuto una malattia epatica preesistente o possono aver preso altri medicinali epatotossici. I pazienti devono essere informati che è necessario interrompere il trattamento e contattare il medico se sviluppano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolorabile. Danno renale Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Come avviene per altri antibiotici in caso di funzionalità renale ridotta, la dose di claritromicina deve essere opportunamente ridotta in base al grado di danno renale (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti anziani, è opportuno tenere in considerazione la possibilità di danno renale. Reattività crociata e ipersensibilità crociata con altri antibiotici L’utilizzo di una qualsiasi terapia antibiotica, come con claritromicina, per trattare le infezioni da H.pylori può provocare la selezione di batteri resistenti. Pazienti ipersensibili alla lincomicina o alla clindamicina possono anche essere ipersensibili alla claritromicina. Perciò, è opportuno usare cautela quando si prescrive claritromicina a questi pazienti. Prestare inoltre attenzione alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, come pure lincomicina e clindamicina. L’uso prolungato, come con altri antibiotici, può causare la colonizzazione, con aumento del numero di funghi e batteri non sensibili. Se si verificano sovrainfezioni, si deve instaurare una terapia appropriata. È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli antibatterici, macrolidi compresi, che può avere una gravità da lieve a potenzialmente fatale. Con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, claritromicina compresa, è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con antibatterici altera la flora normale del colon, il che può causare un’eccessiva proliferazione di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che manifestano diarrea dopo l’uso di antibiotici. È necessaria un’attenta anamnesi, in quanto è stato segnalato che la CDAD può manifestarsi oltre due mesi dopo la somministrazione di antibatterici. Pertanto, prendere in considerazione la sospensione della terapia con claritromicina a prescindere dall’indicazione. Eseguire test microbici e iniziare il trattamento adeguato. Evitare i farmaci che inibiscono la peristalsi. Come per altri macrolidi, la claritromicina può causare una riacutizzazione o l’aggravamento della miastenia gravis e deve perciò essere usata con cautela in pazienti con questa malattia. Interazione con altri medicinali Dopo l’immissione in commercio, vi sono state segnalazioni di tossicità da colchicina in caso d’uso concomitante di claritromicina e colchicina, soprattutto negli anziani, alcune delle quali riguardavano pazienti con insufficienza renale. In alcuni di questi pazienti sono stati segnalati decessi (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di colchicina e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, soprattutto aminoglicosidi. Il monitoraggio della funzionalità vestibolare e uditiva deve essere effettuato durante e dopo il trattamento. Prolungamento dell’intervallo QT Durante il trattamento con macrolidi, tra cui claritromicina, sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca e prolungamento dell'intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Poiché queste situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (comprese torsioni di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti: - pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; - pazienti con disturbi elettrolitici, come ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3); - pazienti che, contemporaneamente, assumono altri medicinali associati ad un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); - la somministrazione concomitante di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicata (vedere paragrafo 4.3); - la claritromicina non deve essere usata nei pazienti con prolungamento congenito, o accertato prolungamento acquisito, dell’intervallo QT, o con storia di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3). Polmonite In vista della resistenza emergente dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante eseguire test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in comunità, claritromicina deve essere usata in associazione a ulteriori antibiotici appropriati. Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata Queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere usati antibiotici beta-lattamici (per es. in caso di allergia), altri antibiotici come clindamicina possono essere il farmaco di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo solo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris ed erisipela e in situazioni in cui non può essere usato il trattamento con penicilline. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e occorre iniziare urgentemente un trattamento appropriato. La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata contemporaneamente a farmaci in grado di indurre l’enzima del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). La claritromicina è un inibitore del CYP3A4 e l’uso concomitante con altri farmaci ampiamente metabolizzati da questo enzima deve essere limitato alle situazioni in cui sia chiaramente indicato (vedere 4.5). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Devono essere prese precauzioni quando la claritromicina viene prescritta con altre statine. Sono stati osservati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata delle statine. Può essere considerato l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5). Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come sulfaniluree) e/o insulina può causare un’ipoglicemia significativa. Si consiglia l’attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali Sussiste un rischio di grave emorragia e di aumenti significativi del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando claritromicina viene somministrata in concomitanza a warfarin (vedere paragrafo 4.5). INR e tempi di protrombina devono essere monitorati frequentemente durante la somministrazione concomitante di claritromicina e anticoagulanti orali. Eccipienti Tartrazina lacca di alluminio e lacca di alluminio rosso allura Questo farmaco contiene tartrazina e lacca di alluminio rosso allura (E129) che possono causare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente ‘’senza sodio’’
5. Interazioni
L’uso dei seguenti farmaci è rigorosamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica. Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Sono stati segnalati livelli elevati di cisapride nei pazienti che hanno assunto claritromicina e cisapride in concomitanza. Questi possono causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Nei pazienti che hanno assunto claritromicina e pimozide in concomitanza sono stati osservati effetti similari (vedere paragrafo 4.3). Sono state segnalate alterazioni del metabolismo di terfenadina dovute ai macrolidi, con conseguenti aumenti dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha comportato una duplicazione o triplicazione del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Sono stati osservati effetti similari con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Le segnalazioni dopo l’immissione in commercio indicano che la somministrazione concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di questi prodotti medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto le statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere considerato l'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Colchicina è un substrato sia per il CYP3A, sia per il trasportatore di eflusso la P-glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per l’inibizione del CYP3A e della Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l'inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina, può comportare una maggiore esposizione a colchicina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). La concomitante somministrazione con ticagrelor o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Effetti di altri farmaci su claritromicina compresse I farmaci che sono induttori del CYP3A (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può comportare livelli subterapeutici di claritromicina con una conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre, può essere necessario il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dell'induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo rilevante per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina, associati ad un maggiore rischio di uveite. La claritromicina è metabolizzata dall’enzima CYP3A4. Perciò, forti inibitori di questo enzima possono inibire il metabolismo della claritromicina, determinando un aumento delle concentrazioni di claritromicina nel plasma. I farmaci seguenti sono noti per la loro influenza o si sospetta che influenzino le concentrazioni in circolo di claritromicina; può essere necessario adeguare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Forti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è attivo anche a livello microbiologico. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH-claritromicina sono diverse per i vari batteri, l’effetto terapeutico desiderato potrebbe essere ostacolato durante la somministrazione concomitante di claritromicina e induttori dell’enzima. Etravirina L'esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha un’attività ridotta verso il Mycobacterium avium complex (MAC), l’azione generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto devono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti della concentrazione media minima di claritromicina (Cmin) allo steady state e dell’area sottesa alla curva (AUC) rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun adeguamento della dose di claritromicina. Un aumento delle concentrazioni di claritromicina nel plasma si può verificare anche nel caso di somministrazione di quest’ultima in concomitanza con antiacidi o ranitidina. Non è necessario adeguare il dosaggio. Ritonavir Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e 500 mg di claritromicina ogni dodici ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della Cmax della claritromicina pari al 31%, un aumento della Cmin del 182% ed un aumento della AUC del 77%. È stata notata una inibizione, praticamente completa, della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzionalità renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Tuttavia, in pazienti con danno renale, deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con clearance della creatinina (CLCR) compresa tra 30 e 60 ml/minuto, il dosaggio della claritromicina deve essere ridotto del 50%. In pazienti nei quali CLCR <30 ml/minuto il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 75%. Non somministrare contemporaneamente più di 1 g/giorno di claritromicina con ritonavir. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta devono essere presi in considerazione adeguamenti a dosi similari quando ritonavir si usa come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori delle proteasi dell’HIV, compresi atazanavir e saquinavir (vedere la sezione sottostante, Interazioni farmacologiche bidirezionali). Effetto della claritromicina su altri farmaci Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per la sua attività di inibizione del CYP3A, e di un farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni dei farmaci che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici, sia avversi del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri farmaci noti come substrati enzimatici del CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un margine di sicurezza ristretto (per es. carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Possono essere presi in considerazione adeguamenti della dose e, se possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti che assumono claritromicina. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere o si sospetta che siano metabolizzati dallo stesso isoenzima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (per es. quietapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questo elenco non è completo. I farmaci che interagiscono con meccanismi similari attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Dopo l’immissione in commercio, vi sono state segnalazioni di torsioni di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento dell’intervallo QT durante la somministrazione concomitante di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina. Sono stati segnalati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, l’uso concomitante di claritromicina può risultare in un’inibizione dell’enzima CYP3A, che può condurre ad ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione a omeprazolo (40 mg al giorno) ad adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0 24 e t1/2 aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato in monoterapia e di 5,7 quando omeprazolo è stato somministrato in concomitanza a claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ognuno di questi inibitori delle fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, il quale può essere inibito da claritromicina somministrata in concomitanza. La somministrazione concomitante di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil comporterebbe probabilmente una maggiore esposizione agli inibitori delle fosfodiesterasi. Quando sildenafil, tadalafil e vardenafil vengono somministrati in concomitanza a claritromicina, occorre prendere in considerazione la diminuzione della dose di questi farmaci. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤ 0,05) dei livelli di teofillina o carbamazepina in circolo quando uno di questi farmaci viene somministrato in concomitanza a claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una diminuzione della dose. Tolterodina La via primaria del metabolismo di tolterodina è l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via del metabolismo identificata è il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l'inibizione del CYP3A comporta concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente maggiori. Può essere necessaria una diminuzione della dose di tolterodina in presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione con scarso metabolismo del CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (per es. alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza a compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e di claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per endovena viene somministrato in concomitanza con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l’adeguamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano anche ad altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, compreso triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con claritromicina. Dopo l’immissione in commercio, vi sono state segnalazioni di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare effetti farmacologici aumentati sul SNC. Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus L’uso concomitante di claritromicina orale e ciclosporina o tacrolimus ha determinato un incremento pari a oltre il doppio dei livelli di Cmin sia della ciclosporina che del tacrolimus. Effetti simili sono previsti anche per il sirolimus. Quando si inizia un trattamento con claritromicina in pazienti che stanno già ricevendo uno qualunque di questi agenti immunosoppressori, i livelli nel plasma di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, devono essere attentamente controllati e le dosi ridotte in base alle necessità. In caso di interruzione del trattamento con claritromicina in questi pazienti è nuovamente necessario un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus nel plasma come riferimento per l’adattamento della dose. Warfarin Nei pazienti in terapia con warfarin la somministrazione di claritromicina può determinare un potenziamento degli effetti del warfarin. In questi pazienti il tempo di protrombina deve essere controllato frequentemente. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, in particolare con gli aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Digossina Si ritiene che la digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per l'inibizione della Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post-marketing, sono state segnalate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti che hanno ricevuto claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con una tossicità da digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza. Zidovudina La somministrazione orale concomitante di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo stato stazionario. Poiché sembra che claritromicina interferisca con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata in concomitanza, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo che vi sia un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV che assumono la sospensione di claritromicina con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, compresa claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (per es. fenitoina e valproato). Per questi farmaci, si consigliano determinazioni dei livelli sierici in caso di somministrazione in concomitanza con claritromicina. Sono stati segnalati livelli sierici aumentati. Interazioni farmacologiche bidirezionali Atazanavir Sia claritromicina, sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento del doppio dell'esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell'esposizione a 14-OH-claritromicina, con un aumento dell'AUC di atazanavir del 28%. Data l'ampia finestra terapeutica per claritromicina, non è necessaria alcuna diminuzione della dose nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min.), la dose di claritromicina deve essere diminuita del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min., la dose di claritromicina deve essere diminuita del 75% utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori delle proteasi. Bloccanti del canale del calcio Si raccomanda cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come gli inibitori dei canali del calcio possono causare un aumento dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A che comportano un’interazione farmacologica bidirezionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere monitorati con attenzione per verificare segni o sintomi di un effetto farmacologico aumentato o prolungato. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule di gelatina molli, 1200 mg tre volte al giorno) in 12 volontari sani ha comportato valori di AUC allo steady state e di Cmax di saquinavir che sono stati più alti del 177% e del 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e Cmax di claritromicina sono stati di circa del 40% più elevati di quelli osservati con claritromicina in monoterapia. Non è necessario alcun adeguamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica che utilizzano la formulazione in capsule di gelatina molli possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando le capsule di gelatina rigide di saquinavir. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica eseguiti con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia a base di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, occorre prendere in considerazione gli effetti potenziali di ritonavir su claritromicina.
6. Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con claritromicina per le popolazioni sia adulte sia pediatriche sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e gusto alterato. Queste reazioni avverse sono generalmente di intensità lieve e sono coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidici (vedere “Elenco Tabulato delle reazioni avverse” al paragrafo 4.8). Non è stata osservata alcuna differenza significativa dell’incidenza di queste reazioni gastrointestinali durante sperimentazioni cliniche tra popolazioni di pazienti con o senza infezioni micobatteriche preesistenti.
Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente illustra le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche e dall’esperienza post-marketing con compresse di claritromicina a rilascio immediato, granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato. Le reazioni considerate almeno potenzialmente correlate a claritromicina sono classificate per organi e frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (reazioni avverse dall’esperienza post-marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente quando è stato possibile valutare la gravità.
| Sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥1/1.000, < 1/100 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | | | Cellulite¹, candidiasi, gastroenterite²,infezione³, infezione vaginale | | Colite pseudomembranosa, erisipela, eritrasma |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia³, eosinofilia4 | | Agranulocitosi, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario5 | | | Reazione anafilattoide¹, ipersensibilità | | Reazione anafilattica, angioedema |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Anoressia, appetito diminuito | | Ipoglicemia5 |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia | Ansia, nervosismo³ | | Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sogni anomali, mania |
| Patologie del sistema nervoso | | Disgeusia, cefalea, gusto alterato | Perdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiri, sonnolenza7, tremori | Parestesie | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigini, udito compromesso, tinnito | | Sordità |
| Patologie cardiache | | | Arresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, intervallo QT prolungato all’elettrocardiogramma8, extrasistoli¹, palpitazioni | | Torsione di punta5, tachicardia ventricolare5, fibrillazione ventricolare |
| Patologie vascolari | | Vasodilatazione¹ | | | Emorragia5 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Asma¹, epistassi², embolia polmonare¹ | | |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea5, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale4, stipsi, bocca secca, eruttazione, flatulenza | | Pancreatite acuta, scolorimento della lingua, scolorimento dei denti |
| Patologie epatobiliari | | Test di funzionalità epatica anomali | Colestasi4, epatite4, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata4 | | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash, iperidrosi | Dermatite bollosa¹, prurito, orticaria, rash maculo-papulare³ | | Sindrome di Stevens-Johnson5, necrolisi epidermica tossica5, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Spasmi muscolari³, rigidità muscolocletrica¹, mialgia², artralgia | | Rabdomiolisi5, miopatia |
| Patologie renali e urinarie | | | Creatininemia aumentata¹, urea nel sangue aumentata¹ | | Insufficienza renale, nefrite interstiziale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite nella sede di somministrazione¹ | Dolore nella sede di somministrazione¹, infiammazione nella sede di somministrazione¹ | Malessere4, piressia³, astenia, dolore toracico4, brividi di freddo4, stanchezza4 | | |
| Esami diagnostici | | | Rapporto albumina/globuline anomalo¹, fosfatasi alcalina nel sangue aumentata4, lattato deidrogenasi nel sangue aumentata4 | | Rapporto internazionale normalizzato aumentato5, tempo di protrombina prolungato5, colore delle urine anomalo |
1 Reazioni avverse al farmaco segnalate solo per la formulazione in polvere per soluzione iniettabile ² Reazioni avverse al farmaco segnalate solo per la formulazione in compresse a rilascio prolungato ³ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo per la formulazione in granuli per sospensione orale
4 Reazioni avverse al farmaco segnalate solo per la formulazione in compresse a rilascio immediato
5, Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
Descrizione di reazioni avverse selezionate Flebite nella sede di somministrazione, dolore nella sede di somministrazione, dolore nella sede di puntura del vaso e infiammazione nella sede di somministrazione sono specifici della formulazione endovenosa di claritromicina. In casi molti rari, è stata segnalata insufficienza epatica con esito fatale, generalmente associata a gravi malattie di base e/o farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.4). Prestare particolare attenzione alla diarrea in quanto con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, claritromicina inclusa, è stata segnalata diarrea associata a
Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.4). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere urgentemente iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.4). Come con altri macrolidi, sono stati raramente segnalati prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e torsioni di punta con claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Con quasi tutti gli antibatterici, claritromicina inclusa, è stata segnalata colite pseudomembranosa con gravità da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea dopo la somministrazione di antibatterici (vedere paragrafo 4.4). In alcune segnalazioni di rabdomiolisi, claritromicina è stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dopo l’immissione in commercio sono state segnalate tossicità da colchicina con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, soprattutto negli anziani e/o nei pazienti con insufficienza renale, alcune con esiti fatali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Vi sono state rare segnalazioni di ipoglicemia, alcune delle quali si sono verificate nei pazienti trattati in concomitanza con agenti ipoglicemizzanti orali o insulina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Dopo l’immissione in commercio sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per gli effetti farmacologici aumentati sul SNC (vedere paragrafo 4.5). Sussiste un rischio di grave emorragia e aumenti significativi dell’INR e del tempo di protrombina quando claritromicina viene somministrata in concomitanza a warfarin. L’INR e i tempi di protrombina devono essere monitorati frequentemente durante la somministrazione concomitante ai pazienti di claritromicina e anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Vi sono state rare segnalazioni di compresse di claritromicina a rilascio prolungato nelle feci, molte delle quali si sono verificate in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (ileostomia o colostomia incluse) o funzionali con tempi di transito gastrointestinale ridotti. In molti casi sono stati segnalati residui di compresse in episodi di diarrea. Per i pazienti con residui di compresse nelle feci e nessun miglioramento della condizione, si consiglia il passaggio a una formulazione di claritromicina diversa (per es. la sospensione) o a un altro antibiotico. Popolazione speciale: Reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo “Altre popolazioni speciali”).
Popolazione pediatrica Sono state condotte sperimentazioni cliniche con la sospensione pediatrica di claritromicina in bambini da 6 mesi a 12 anni di età. Pertanto, i bambini al di sotto di 12 anni devono usare la sospensione di claritromicina per uso pediatrico. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare un regime posologico per l’uso della formulazione endovenosa di claritromicina nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini sono prevedibilmente le stesse degli adulti.
Altre popolazioni speciali Pazienti immunocompromessi Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti immunocompromessi trattati con dosi maggiori di claritromicina per periodi di tempo prolungati a causa di infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere gli eventi avversi potenzialmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni di base della malattia del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia intercorrente. Nei pazienti adulti, le reazioni avverse segnalate più frequentemente dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di claritromicina di 1000 mg e 2000 mg sono state: nausea, vomito, gusto alterato, dolore addominale, diarrea, rash, flatulenza, cefalea, stipsi, disturbo dell’udito, aumento della
transaminasi sierica glutammico ossalacetica (SGOT) e della
transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT). Ulteriori eventi di bassa frequenza sono stati dispnea, insonnia e bocca secca. Le incidenze sono state paragonabili per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma sono state generalmente da 3 a 4 volte più frequenti per i pazienti che hanno assunto dosi giornaliere totali di 4000 mg di claritromicina. In questi pazienti immunocompromessi, le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori non rientranti nel livello seriamente anomalo (vale a dire il limite alto o basso estremo) per il test specificato. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% dei pazienti che hanno assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno hanno avuto livelli elevati gravemente anomali di SGOT e SGPT e conte eccessivamente basse di globuli bianchi e delle piastrine. Una percentuale inferiore di pazienti in questi gruppi di dosaggio ha inoltre avuto livelli di azotemia elevati. Nei pazienti che hanno assunto 4000 mg al giorno sono state osservate incidenze lievemente superiori dei valori anomali per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.