4. Avvertenze
Il medico non deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza prima valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2). Claritromicina viene escreta principalmente dal fegato, pertanto si deve prestare cautela nel somministrare l’antibiotico a pazienti con funzionalità epatica compromessa. È altresì necessario prestare cautela anche quando si somministra claritromicina a pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale (vedere il paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver sofferto di una malattia epatica preesistente o aver assunto altri farmaci epatotossici. È necessario consigliare ai pazienti di interrompere il trattamento e di contattare il medico se sviluppano segni e sintomi di patologie epatiche, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolente. Con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, è stata riportata colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può provocare una proliferazione eccessiva di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che soffrono di diarrea in seguito all’uso di antibiotici. È necessario effettuare una diligente anamnesi medica, poiché è stato segnalato che la CDAD può insorgere oltre due mesi dopo la somministrazione degli agenti antibatterici. La sospensione della terapia con claritromicina deve pertanto essere considerata a prescindere dall’indicazione. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e deve essere iniziato un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi devono essere evitati. Vi sono state segnalazioni post–vendita di tossicità da colchicina nell’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente negli anziani, ed alcuni casi si sono rilevati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati alcuni casi di morte in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine come il triazolam ed il midazolam richiede prudenza (vedere paragrafo 4.5). Si richiede prudenza nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con gli amminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento deve essere effettuato il monitoraggio della funzione vestibolare ed uditiva. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con macrolidi, tra cui claritromicina, sono stati osservati prolungata ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che impartiscono rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.8). Pertanto, poichè le seguenti situazioni possono portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresi torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti: Pazienti con malattia delle arterie coronariche, insufficienza cardiaca grave, disturbi nella conduzione o bradicardia clinicamente rilevante. Pazienti con disordini negli elettroliti come ipomagnesemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipopotassiemia (vedere il paragrafo 4.3) Pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali associati a un prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5). è controindicata la co–somministrazione di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere il pragrafo 4.3). La claritromicina non deve essere utilizzata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato o con un’anamnesi di aritmie ventricolari (vedere il paragrafo 4.3). Polmonite: in considerazione dell’emergente resistenza ai macrolidi di Streptococcus pneumoniae, è importante effettuare i test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, claritromicina deve essere usata in combinazione con appropriati antibiotici aggiuntivi. Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: nella maggior parte dei casi queste infezioni sono causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi, ed è pertanto importante effettuare i test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere utilizzati antibiotici beta–lattamici (per esempio nelle allergie), i farmaci di prima scelta potrebbero essere altri antibiotici, per esempio clindamicina. Attualmente si ritiene che i macrolidi svolgano un ruolo solo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris ed erisipela, e nelle situazioni in cui il trattamento con penicilline non può essere utilizzato. Nel caso di reazioni di ipersensibilità gravi e acute, come anafilassi, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato urgentemente un trattamento adeguato. Claritromicina deve essere usata con cautela se viene somministrata in concomitanza con farmaci che inducono l’enzima citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5). Inibitori dell’HMG–CoA reduttasi (statine): l’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata riportata rabdomiolisi nei pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. fluvastatina) può essere considerato (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e di ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali: quando claritromicina viene somministrata in associazione a warfarin vi è il rischio di emorragie gravi e di aumenti significativi dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina (vedere il paragrafo 4.5). Quando i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali, l’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati di frequente. L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per trattare l’infezione da H. pylori può causare la selezione di microrganismi resistenti ai farmaci. Come con altri antibiotici, l’uso a lungo termine può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata. È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina. Claritromicina Hexal 250/500 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni
L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale per gravi effetti di interazione tra farmaci: Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Nei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati livelli elevati di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere il paragrafo 4.3). È stato segnalato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina, il quale è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, quali prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento di due/tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno provocato alcun effetto rilevabile clinicamente. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Le segnalazioni post–marketing indicano che la co–somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a ergotismo, caratterizzato da vasospasmo, e a ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori HMG–CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4. Il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Effetti di altri medicinali sulla claritromicina I farmaci induttori del CYP3A (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub–terapeutici di claritromicina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che potrebbe risultare aumentato a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni medicinali relative all’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, oltre a un aumento del rischio di uveite. È noto (o si sospetta) che i seguenti farmaci possono alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere necessario aggiustare il dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I potenti induttori del sistema metabolico del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e ridurre quindi i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al contempo quelli di 14–OH–claritromicina, anch’esso un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14–OH–claritromicina sono differenti per i diversi batteri, l’effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori degli enzimi. Etravirina L’esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14–OH–claritromicina, sono aumentate. Poiché 14–OH–claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg/die e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti rispettivamente del 33% e del 18% delle concentrazioni minime medie di claritromicina allo steady state (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC). Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14–OH–claritromicina non sono state influenzate in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir, la Cmax di claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata notata un’inibizione pressoché completa della formazione di 14–OH–claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessario effettuare alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CLCR 30–60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; per i pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio analoghi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere sotto, al paragrafo Interazioni farmacologiche bi–direzionali). Effetto di claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco, che potrebbero aumentare o prolungare i suoi effetti terapeutici e quelli avversi. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza ristretto (come nel caso di carbamazepina) e/o se il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Nei pazienti che ricevono claritromicina in concomitanza possono essere considerati aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente. I farmaci o le classi di farmaci seguenti sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin), antipsicotici atipici (per esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma tale lista non è completa. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 comprendono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Ci sono state segnalazioni post–marketing di torsioni di punta, le quali si verificano con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co–somministrazione di claritromicina con questi farmaci l’elettrocardiogramma deve essere monitorato per il prolungamento dell’intervallo QT. In corso di terapia con claritromicina i livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati. Ci sono state segnalazioni post–marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell’enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/die) in soggetti adulti sani. A causa della somministrazione concomitante di claritromicina, le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0–24 e t1/2 aumentati rispettivamente del 30, dell’89 e del 34%). Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co–somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. La co–somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provocherebbe probabilmente un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono co–somministrati con claritromicina deve essere considerata una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o di carbamazepina quando uno di questi due farmaci è stato somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione la riduzione della dose. Tolterodina La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via individuata del metabolismo è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina nella popolazione di scarsi metabolizzatori del CYP2D6, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina. Triazolobenzodiazepine (per esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato co–somministrato con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co–somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato, per permettere un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, compresi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina. In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post–marketing di interazioni farmacologiche e di effetti a carico del sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate contemporaneamente, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a colchicina (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si ritiene che digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a digossina. Anche nell’esperienza post–marketing sono state segnalate concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Quando i pazienti sono in trattamento simultaneo con digossina e claritromicina le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate. Zidovudina La somministrazione orale simultanea di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo steady state. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata ripartendo le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che prendono claritromicina sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni degli inibitori del CYP3A, compresa claritromicina, con farmaci che non si ritenevano essere metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda di determinare i livelli sierici di tali farmaci, quando questi vengono somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici. Interazioni farmacologiche bi–direzionali Atazanavir Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La co–somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14–OH–claritromicina, con un incremento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30–60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione adeguata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co–somministrate con inibitori della proteasi. Calcio–antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che determina un’interazione farmacologica bi–direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di un aumento o di un prolungamento degli effetti farmacologici. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina morbida, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state della Cmax e dell’AUC di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori dell’AUC e della Cmax di claritromicina sono stati superiori di circa il 40% a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono co–somministrati alle dosi/formulazioni studiate per un tempo limitato. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica che hanno usato formulazioni con capsule di gelatina morbida possono non essere rappresentative degli effetti osservati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica effettuati con saquinavir da solo possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, è necessario tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.
6. Effetti indesiderati
a. Sintesi del profilo di sicurezza Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia con claritromicina sia per gli adulti sia per le popolazioni pediatriche sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto. Queste reazioni avverse sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere punto b. del paragrafo 4.8). Durante gli studi clinici non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali tra le popolazioni di pazienti con e senza infezioni da micobatteri preesistenti.
b. Tabulato riassuntivo delle reazioni avverse La seguente tabella elenca le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e durante l’esperienza post–marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a claritromicina sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza, sulla base della seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (reazioni avverse provenienti dall’esperienza post–marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse vengono riportate in ordine decrescente di gravità, quando è stato possibile valutare la gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili |
| Infezioni e infestazioni | | | Cellulite¹, candidosi, gastroenterite², infezioni³, infezione vaginale | Colite pseudomembranosa, erisipela |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia³, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario5 | | | Reazione anafilattoide¹, ipersensibilità | Reazione anafilattica, angioedema |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia | Ansia, nervosismo³ | Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sogni anomali |
| Patologie del sistema nervoso | | Disgeusia, cefalea, perversione del gusto | Perdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiro, sonnolenza6, tremore | Convulsione, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigine, compromissione dell’udito, tinnito | Sordità |
| Patologie cardiache | | | Arresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato7, extrasistoli¹, palpitazioni | Torsione di punta7, tachicardia ventricolare7 fibrillazione ventricolare |
| Patologie vascolari | | Vasodilatazione¹ | | Emorragia8 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Asma¹, epistassi², embolia polmonare¹ | |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea9, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, scolorimento della lingua, scolorimento dei denti |
| Patologie epatobiliari | | Alterazione dei test di funzionalità epatica | Colestasi4, epatite4, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gamma–glutamiltransferasi4 | Insufficienza epatica10, ittero epatocellulare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash, iperidrosi | Dermatite bollosa¹, prurito, orticaria, rash maculo–papulare³ | Sindrome di Stevens–Johnson5, necrolisi epidermica tossica5, rash da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Spasmi muscolari³, rigidità muscoloscheletrica¹, mialgia² | Rabdomiolisi2, 11, miopatia |
| Patologie renali e urinarie | | | Aumento della creatinina plasmatica¹, aumento dell’urea plasmatica¹ | Insufficienza renale, nefrite interstiziale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite nel sito di iniezione¹ | Dolore nel sito di iniezione¹, infiammazione nel sito di iniezione¹ | Malessere4, piressia³, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | | | Rapporto albumina/ globulina anormale¹, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica4, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica4 | Aumento dell’International Normalised Ratio8, tempo di protrombina prolungato8, urine di colore anormale |
¹ Reazioni avverse riportate solo per la polvere per soluzione per formulazione iniettabile ² Reazioni avverse riportate solo per la formulazione compresse a rilascio prolungato ³ Reazioni avverse riportate solo per la formulazione granuli per sospensione orale
4Reazioni avverse riportate solo per la formulazione compresse a rilascio immediato
5, 7, 9, 10Vedere sottoparagrafo a.
6, 8, 11Vedere sottoparagrafo c.
c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore nella vena del sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono specifici per la formulazione endovenosa di claritromicina. In alcune segnalazioni di rabdomiolisi, claritromicina era stata somministrata in concomitanza con statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post–marketing di interazioni farmacologiche e di effetti a carico del sistema nervoso centrale (per esempio sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC (vedere il paragrafo 4.5). Ci sono state rare segnalazioni di residui di claritromicina compresse a rilascio prolungato rinvenuti nelle feci; molti di questi casi si sono verificati in pazienti con patologie anatomiche (comprese ileostomia o colostomia) o patologie funzionali gastrointestinali con diminuzione dei tempi di transito gastrointestinale. In diverse segnalazioni i residui delle compresse sono stati rinvenuti in un contesto di diarrea. Si raccomanda che i pazienti che sperimentano la presenza di residui di compresse nelle feci e che non accusano alcun miglioramento della loro condizione siano trasferiti a una formulazione diversa di claritromicina (per esempio la sospensione) o a un altro antibiotico. Popolazione speciale: reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere il sottoparagrafo e).
d. Popolazioni pediatriche Sono stati condotti studi clinici con claritromicina sospensione pediatrica in bambini da 6 mesi a 12 anni di età. I bambini sotto i 12 anni devono usare claritromicina sospensione pediatrica. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare un regime di dosaggio della formulazione endovenosa di claritromicina nei pazienti con meno di 18 anni di età. Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti.
e. Altre popolazioni speciali Pazienti immunocompromessi Nei pazienti affetti da AIDS e negli altri pazienti immunocompromessi trattati con dosi più elevate di claritromicina per lunghi periodi di tempo per le infezioni da micobatteri, spesso è stato difficile distinguere gli eventi avversi possibilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni basali del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di malattie intercorrenti. Nei pazienti adulti, le reazioni avverse riportate più frequentemente sperimentate dai pazienti trattati con dosi totali giornaliere di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, perversione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumenti della
transaminasi glutammico–ossalacetica (SGOT) e della
transaminasi glutammico–piruvica (SGPT). Ulteriori eventi a bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e bocca secca. Le incidenze sono state comparabili nei pazienti trattati con 1000 mg e in quelli trattati con 2000 mg, ma in genere sono state circa 3–4 volte più frequenti nei pazienti che ricevevano dosi totali giornaliere di 4000 mg di claritromicina. In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei parametri di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori superiori o inferiori ai livelli gravemente anormali (cioè oltre i valori massimi o minimi) per ciascuno specifico test. Sulla base di tali criteri, il 2–3% circa dei pazienti che avevano ricevuto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno ha presentato livelli anormali gravemente elevati di SGOT e SGPT e livelli anormalmente bassi nella conta dei globuli bianchi e nella conta piastrinica. Una percentuale inferiore di pazienti in questi due gruppi di dosaggio ha sperimentato anche livelli ematici elevati di azoto ureico. Nei pazienti che avevano ricevuto 4000 mg al giorno è stata osservata un’incidenza leggermente superiore dei valori anormali per tutti i parametri, a eccezione della conta dei globuli bianchi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.