4. Avvertenze
Il medico non deve prescrivere la claritromicina a donne in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, in particolare nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Si raccomanda prudenza nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). La claritromicina viene escreta principalmente per via epatica. Pertanto si richiede prudenza nella somministrazione di antibiotici a pazienti con ridotta funzione epatica. Si richiede inoltre prudenza nella somministrazione di claritromicina a pazienti con danno renale da moderato a grave. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). È possibile che alcuni pazienti avessero avuto epatopatie pregresse oppure che stessero assumendo altri farmaci epatotossici. I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento e contattare il medico nel caso si sviluppino segni e sintomi di epatopatia, come anoressia, ittero, urina scura, prurito o dolore addominale. La colite pseudomembranosa, la cui entità può variare da lieve a pericolosa per la vita, è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi. È stata segnalata diarrea (CDAD) associata a Clostridium difficile con l’impiego di quasi tutti i farmaci antibiotici, compresa la claritromicina, che può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può portare all’eccessiva crescita di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. Un’anamnesi medica accurata è necessaria, in quanto è stato riferito che la CDAD è comparsa oltre due mesi dopo la somministrazione dei farmaci antibatterici. Pertanto la sospensione della terapia con claritromicina deve essere presa in considerazione a prescindere dall’indicazione. Si deve determinare la carica microbica ed un adeguato trattamento deve essere iniziato. Si devono evitare farmaci inibitori della peristalsi. Vi sono state segnalazioni post-marketing di tossicità da colchicina nell’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente negli anziani, ed alcuni dei quali si sono verificati nei pazienti con insufficienza renale. Sono stati segnalati alcuni casi di morte in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine come il triazolam ed il midazolam richiede prudenza (vedere paragrafo 4.5). Si richiede prudenza nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con gli aminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento si deve effettuare una visita della funzione vestibolare ed uditiva. Prolungamento dell'intervallo QT È stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, conferendo un rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta, in trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare a un aumentato rischio di aritmie ventricolari (comprese torsioni di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti: • pazienti con vasculopatia coronarica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; • pazienti con disturbi elettrolitici come ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipocaliemia (vedere paragrafo 4.3); • pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • la somministrazione concomitante di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicata (vedere paragrafo 4.3); • la claritromicina non deve venire impiegata in pazienti con prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3). Polmonite A fronte dello sviluppo di resistenza ai macrolidi da parte di Streptococcus pneumoniae è importante effettuare test di sensibilità quando si prescriva claritromicina per polmonite originata in ambienti collettivi. Per quello che riguarda la polmonite originata in ambiente ospedaliero la claritromicina deve essere utilizzata in associazione ad antibiotici adeguati. Infezioni della cute e dei tessuti molli da lievi a moderate Queste infezioni vengono causate nella maggior parte dei casi da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi. È pertanto importante effettuare test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possano essere utilizzati (per es. allergie), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere il farmaco di prima scelta. Attualmente i macrolidi sembrano avere un ruolo solo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, nell’acne vulgaris e nell’erisipela ed in situazioni in cui non si possa utilizzare un trattamento con penicilline. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, quali anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), la terapia con la claritromicina deve essere immediatamente sospesa e deve essere iniziato con urgenza un trattamento adeguato. La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata in concomitanza con farmaci che inducono il citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine) La contemporanea somministrazione di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumono claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose minima efficace conosciuta di statine. Si può prendere in considerazione l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo di CYP3A (per es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina L’uso concomitante di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali (come sulfaniluree) e/o con insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello del glucosio (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali C’è un rischio di grave emorragia e di significativi incrementi dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina, quando la claritromicina venga somministrata contemporaneamente al warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR ed il tempo di protrombina devono venire monitorati frequentemente, se i pazienti assumono claritromicina ed anticoagulanti orali in contemporanea. L’impiego di qualunque terapia antimicrobica per il trattamento dell’infezione da H. pylori, come la claritromicina, può indurre la selezione di organismi resistenti ai farmaci. L’impiego di lungo termine può portare, come con altri antibiotici, alla colonizzazione di un numero crescente di batteri e funghi non suscettibili. Nel caso sopravvengano superinfezioni si dovrà istituire una terapia appropriata. Si dovrà anche fare attenzione alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina ed altri antibiotici macrolidici, così come con la lincomicina e la clindamicina.
5. Interazioni
L’impiego dei seguenti medicinali è fortemente controindicato a causa dei loro potenziali gravi effetti collaterali farmacologici: Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Sono stati segnalati alti livelli di cisapride in pazienti che assumevano claritromicina e cisapride contemporaneamente. Questo può produrre un prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache, comprendenti tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e Torsade de Pointes. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che prendevano claritromicina e pimozide allo stesso tempo (vedere paragrafo 4.3). È stato segnalato che gli antibiotici macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina, portando a livelli elevati di terfenadina che occasionalmente hanno comportato aritmie cardiache, come un allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e Torsade de Pointes (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha mostrato un aumento da due a tre volte del livello del metabolita acido della terfenadina nel siero ed un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno comportato effetti clinicamente rilevabili. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione contemporanea di astemizolo ed altri macrolidi. Ergotamina/Diidroergotamina Segnalazioni post-vendita mostrano che la somministrazione contemporanea di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata ad ergotismo acuto caratterizzato da vasospasmo, ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina con questi prodotti medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori HMG-CoA reduttasi (statine) L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con la claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi nei pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose minima efficace conosciuta di statina. Può essere considerato l'uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di miopatia. Effetti di altri prodotti medicinali sulla claritromicinaI farmaci induttori del CYP3A (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, l’erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può comportare livelli di claritromicina subterapeutici con riduzione dell’efficacia. Potrebbe inoltre essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A4, poiché potrebbero essere elevati a causa dell’inibizione esercitata dalla claritromicina sul CYP3A4 (vedere anche la corrispondente informazione di prodotto dell’induttore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha comportato un aumento ed una riduzione dei rispettivi livelli sierici ed un conseguente aumento del rischio di uveite. I seguenti farmaci sono noti o in sospetto di influenzare le concentrazioni di claritromicina in circolo; può essere necessario aggiustare il dosaggio della claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Forti induttori del sistema metabolico del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina ed abbassarne così i livelli plasmatici, aumentando di converso quelli del 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Siccome l’attività microbiologica della claritromicina e del 14-OH-claritromicina è diversa per batteri diversi, l’effetto terapeutico voluto può risultare compromesso nel corso della somministrazione contemporanea di claritromicina e di induttori enzimatici. Etravirina L'esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e di claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha mostrato aumenti della concentrazione di claritromicina minima allo stato stazionario medio (Cmin) e dell’area sottesa alla curva (AUC) rispettivamente del 33% e 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non si è resa necessaria alcuna modifica nel dosaggio della claritromicina. Ritonavir Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ritonavir 200 mg ogni otto ore e di claritromicina 500 mg ogni 12 ore porta ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77% a fronte di concomitante somministrazione di ritonavir. Si è notata un’inibizione di fatto completa della formazione di 14-OH-claritromicina. Grazie all’ampia finestra terapeutica della claritromicina non dovrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Però nei pazienti con funzionalità renale ridotta si devono considerare i seguenti aggiustamenti posologici: Per pazienti con CLCR da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi superiori a 1 mg/die di claritromicina non devono essere somministrate contemporaneamente al ritonavir. Nei pazienti con ridotta funzione renale si devono prendere in considerazione riduzioni posologiche simili, quando il ritonavir venga impiegato come potenziatore farmacocinetico assieme ad altri inibitori della proteasi dell’HIV, compresi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche bidirezionali). Effetti della claritromicina su altri prodotti medicinaliInterazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per la sua inibizione del CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A potrebbe essere associata ad un accrescimento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli effetti indesiderati del farmaco concomitante. Si richiede prudenza, quando la claritromicina viene somministrata a pazienti in trattamento con altri farmaci noti come substrati enzimatici di CYP3A, specialmente se il substrato ha un margine di sicurezza stretto (per es. la carbamazepina) e/o il substrato viene in larga misura metabolizzato da questo enzima. Un aggiustamento posologico deve essere preso in considerazione e, se possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A devono venire attentamente monitorate nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina.I seguenti farmaci o classi di farmaci sono conosciuti per essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A o sospettati come tali: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi ergotaminici, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma l'elenco non è completo. I farmaci che interagiscono per mezzo di meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 comprendono la fenitoina, la teofillina ed il valproato. Farmaci antiaritmici Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta avvenute con l’impiego contemporaneo di claritromicina con chinidina o disopiramide. L’elettrocardiogramma deve essere monitorato per un allungamento dell’intervallo QT, quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente a questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati nel corso della terapia con la claritromicina. Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e di disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell'enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione ad omeprazolo (40 mg/die) ad adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo allo stato stazionario sono risultate aumentate (Cmax, AUC0-24 e t1/2 rispettivamente del 30%, 89% e 34%) dalla somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nelle 24 ore è risultato 5,2, quando l’omeprazolo è stato somministrato da solo, e 5,7, quando l’omeprazolo è stato somministrato con la claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Tutti questi inibitori della fosfodiesterasi vengono metabolizzati, almeno in parte, dal CYP3A ed il CYP3A potrebbe venire inibito dalla somministrazione contemporanea di claritromicina. La contemporanea somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil porterebbe probabilmente ad una maggiore esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando sildenafil, tadalafil e vardenafil vengono somministrati contemporaneamente alla claritromicina si deve valutare l'opportunità di una riduzione della dose di questi farmaci. Teofillina, carbamazepina Risultati di studi clinici indicano un modesto, ma statisticamente significativo (p ≤ 0,05) aumento dei livelli di teofillina o carbamazepina circolanti, quando uno di questi due farmaci viene somministrato contemporaneamente alla claritromicina. Potrebbe essere opportuno considerare una riduzione del dosaggio. Tolterodina La via metabolica primaria della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Però, in una fetta di popolazione priva di CYP2D6, il passaggio metabolico identificato è attraverso il CYP3A. In questa parte di popolazione l’inibizione del CYP3A comporta concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più alte. In presenza di inibitori del CYP3A, come la claritromicina nel caso di popolazione scarsa del metabolizzatore CYP2D6, potrebbe rendersi necessaria una riduzione posologica della tolterodina. Triazolobenzodiazepine (per es. alprazolam, midazolam, triazolam) La somministrazione concomitante di midazolam con claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno) ha comportato un aumento dell’AUC del midazolam pari a 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam e a 7 volte dopo somministrazione orale. La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. La somministrazione concomitante di midazolam per via endovenosa e claritromicina impone un attento monitoraggio del paziente per consentire un aggiustamento posologico. Le stesse precauzioni devono applicarsi alle altre benzodiazepine metabolizzate tramite CYP3A, compreso il triazolam e l’alprazolam. Per quanto riguarda le benzodiazepine che non dipendono dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam) è improbabile che vi sia interazione clinicamente importante con la claritromicina. Vi sono state segnalazioni post-vendita di interazioni farmacologiche ed effetti a livello del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’impiego concomitante di claritromicina e triazolam. Si raccomanda un monitoraggio del paziente riguardo ad un aumento degli effetti farmacologici sul SNC. Interazioni con altri farmaci Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi. Vedere paragrafo 4.4. Colchicina La colchicina è un substrato sia per CYP3A che per il trasportatore d’efflusso, la P-glicoproteina (P-gp). La claritromicina ed altri antibiotici macrolidi sono noti per la loro inibizione di CYP3A e P-gp. Quando la claritromicina e la colchicina vengono somministrate assieme, l’inibizione di P-gp e/o CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell’esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si pensa che la digossina sia un substrato per il trasportatore d’efflusso, la P-glicoproteina (P-gp). La claritromicina è nota come inibitore della P-gp. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrate assieme, l’inibizione di P-gp da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono state segnalate alte concentrazioni sieriche di digossina durante la sorveglianza post-vendita in pazienti che assumevano claritromicina e digossina contemporaneamente. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici coerenti con tossicità provocata dalla digossina, compresa aritmia potenzialmente fatale. Le concentrazioni sieriche di digossina devono venire attentamente monitorate, quando i pazienti assumono contemporaneamente digossina e claritromicina. Zidovudina La somministrazione orale concomitante di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può portare ad una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stato stazionario. Siccome la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata contemporaneamente, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina per permettere un intervallo di 4 ore tra le loro assunzioni. Questa interazione non sembra esserci nei pazienti pediatrici infettati dall’HIV che prendono la claritromicina come sospensione insieme alla zidovudina od alla dideossinosina. Questa interazione è improbabile, quando la claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori di CYP3A, compresa la claritromicina, con farmaci che non si pensava fossero metabolizzati dal CYP3A (per es. fenitoina e valproato). Si raccomandano determinazioni dei livelli sierici di questi farmaci, quando vengono somministrati contemporaneamente alla claritromicina. Sono stati riferiti aumenti delle concentrazioni sieriche. Interazioni farmacologiche bidirezionali Atazanavir Sia la claritromicina che atazanavir sono substrati ed inibitori di CYP3A e ci sono prove di interazione bidirezionale tra i due farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento di due volte dell’esposizione alla claritromicina ed una riduzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina, con un 28% di incremento della AUC di atazanavir. Grazie all’ampia finestra terapeutica della claritromicina non dovrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. In pazienti con funzione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. In pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75% impiegando una formulazione di claritromicina adatta. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg/die non devono essere somministrate contemporaneamente ad inibitori della proteasi. Calcio-antagonisti Si raccomanda cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell'interazione. L’ipotensione, le bradiaritmie e l’acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia la claritromicina che l’itraconazolo sono substrati ed inibitori di CYP3A, per cui sussiste un’interazione bidirezionale tra i due farmaci. La claritromicina potrebbe aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l’itraconazolo potrebbe aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina contemporaneamente devono essere attentamente monitorati rispetto a segni e sintomi di effetti farmacologici potenziati o prolungati. Saquinavir Sia la claritromicina che saquinavir sono substrati ed inibitori di CYP3A e ci sono prove di interazione bidirezionale tra i due farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha mostrato valori di AUC e Cmax di saquinavir allo stato stazionario più alti del 177% e 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e Cmax di claritromicina sono stati all’incirca del 40% più alti di quelli osservati con la claritromicina da sola. Non si richiede alcun adattamento posologico in caso di somministrazione concomitante dei due farmaci per un lasso di tempo limitato a dosi e formulazioni studiate. Le osservazioni tratte da studi di interazione farmacologica con l’impiego della formulazione in capsule di gelatina molle potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati usando saquinavir in capsule di gelatina dura. Le osservazioni tratte da studi di interazione farmacologica effettuati con saquinavir da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato contemporaneamente al ritonavir, occorre tenere in considerazione gli effetti potenziali del ritonavir sulla claritromicina.
6. Effetti indesiderati
a. Riassunto del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia nella popolazione adulta che pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito ed alterazione del senso del gusto. Queste reazioni avverse sono in genere di lieve intensità e coerenti col profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere appendice b del paragrafo 4.8). Non c’è alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali nel corso di studi clinici tra la popolazione con o senza pregresse infezioni micobatteriche.
b. Elenco tabulato delle reazioni avverse La seguente tabella mostra le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici e nell’esperienza postvendita con la claritromicina in compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato ed a rilascio modificato. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla claritromicina sono elencate sotto per classe di organo e frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e non nota (reazioni avverse dall’esperienza postvendita; non si possono valutare in base ai dati disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità, quando la gravità ha potuto essere valutata.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune Da ≥ 1/100 a < 1/10 | Non comune Da ≥ 1/1.000 a <1/100 | Non nota (Non può essere definita sulla base dei dati disponibili.) |
| Infezioni ed infestazioni | | | Cellulite¹, candidosi, gastroenterite², infezione³, infezione vaginale | Colite pseudomembranosa, erisipela |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia³, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario5 | | | Reazioni anafilattoidi¹, ipersensibilità | Reazioni anafilattiche, angioedema |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia | Ansia, nervosismo³ | Disturbi psicotici, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sogni anomali, mania |
| Patologie del sistema nervoso | | Disgeusia, cefalea, perversione del gusto | Perdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiri, sonnolenza6, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigini, compromissione dell’udito, tinnito | Sordità |
| Patologie cardiache | | | Arresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, intervallo QT dell’elettrocardiogramma allungato7, extrasistole¹, palpitazioni. | Torsioni di punta7, tachicardia ventricolare7, fibrillazione ventricolare |
| Patologie vascolari | | Vasodilatazione¹ | | Emorragia8 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Asma¹, epistassi², embolia polmonare¹ | |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea9, vomito, dispepsia, nausea, dolori addominali | Esofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, secchezza della bocca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti |
| Patologie epatobiliari | | Test della funzionalità epatica anormale | Colestasi4, epatite4, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamil transferasi4 | Insufficienza epatica10, ittero epatocellulare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa¹, prurito, orticaria, esantema maculopapulare³ | Sindrome di StevensJohnson5, necrolisi epidermica tossica5, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), acne |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Spasmi muscolari³, rigidità muscoloscheletrica¹, mialgia² | Rabdomiolisi2,11, Miopatia |
| Patologie renali e urinarie | | | Creatina ematica aumentata¹, urea ematica aumentata¹ | Insufficienza renale, nefrite interstiziale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite al sito dell’iniezione ¹ | Dolore al sito di iniezione¹, infiammazione al sito di iniezione¹ | Malessere4, piressa³, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | | | Rapporto albumina /globulina anormale¹, fosfatasi ematica aumentata4, latticodeidrogenasi ematica aumentata4 | Aumento del rapporto internazionale normalizzato8, allungamento del tempo di protrombina8, colorazione anormale delle urine |
¹ Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione in polvere per soluzione iniettabile ² Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione in compresse a rilascio prolungato ³ Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione in granuli per sospensione orale
4 Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione in compresse a rilascio immediato
5,7,9,10 Vedere paragrafo a)
6,8,11 Vedere paragrafo c)
c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate In alcune delle segnalazioni di rabdomiolisi la claritromicina è stata somministrata contemporaneamente a statine, fibrati, colchicina od allopurinolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche ed effetti a livello del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’impiego concomitante di claritromicina e triazolam. Si raccomanda un monitoraggio del paziente per l’aumento degli effetti farmacologici sul SNC (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali: reazioni avverse in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo e).
d. Popolazione pediatrica Studi clinici sono stati condotti in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età usando la formulazione in sospensione pediatrica. Pertanto i bambini con meno di 12 anni di età devono utilizzare la claritromicina come sospensione pediatrica. Non ci sono dati sufficienti per poter raccomandare una posologia per l’utilizzo della claritromicina come formulazione endovenosa in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini si ritiene siano gli stessi degli adulti.
e. Altre popolazioni speciali Pazienti immunocompromessi Nei pazienti con AIDS o diversamente immunocompromessi trattati alle dosi di claritromicina più alte per periodi di tempo lunghi a causa di infezioni micobatteriche è risultato spesso difficile distinguere tra le reazioni avverse probabilmente correlate alla claritromicina dai segni sottostanti della malattia da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o da malattia intercorrente. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti adulti in trattamento con dosi giornaliere totali di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, rash, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi uditivi, aumenti della transaminasi sierica glutammica-ossalacetica (SGOT) e della transaminasi sierica glutammica-piruvica (SGPT). Altri eventi con bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e secchezza delle fauci. L’incidenza era comparabile tra i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma in generale circa da tre a quattro volte più frequente in quei pazienti che hanno assunto dosi giornaliere totali di 4000 mg di claritromicina. In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state fatte analizzando quei valori al di fuori dei valori seriamente anormali (cioè del limite estremo alto e basso) per il test specificato. Sulla base di questi criteri circa dal 2% al 3% di quei pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg di claritromicina al giorno presentavano livelli elevati seriamente anormali di SGOT e SGPT ed una conta anormalmente bassa di globuli bianchi e piastrine. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio presentava anche valori elevati di azoto ureico ematico. Un’incidenza leggermente superiore di valori anormali per tutti i parametri eccetto i globuli bianchi è stata notata in pazienti che avevano assunto 4000 mg al giorno.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.