Citarabina Ka 100 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml

Per infusione endovenosa o iniezione o iniezione sottocutanea. L’iniezione sottocutanea è generalmente ben tollerata e può essere raccomandata quando viene utilizzata nel mantenimento della terapia. Citarabina 100 mg/ml non deve essere somministrata per via intratecale. Il trattamento con citarabina deve essere iniziato da o deve svolgersi con la consultazione di un medico con grande esperienza nel trattamento con farmaci citostatici. Possono essere date solo raccomandazioni generali, poiché la leucemia acuta è quasi esclusivamente trattata con associazioni di farmaci citostatici. Raccomandazioni sul dosaggio possono essere in accordo al peso corporeo (mg/kg) o in accordo all’area di superficie corporea (BSA, mg/m²). Raccomandazioni sul dosaggio possono essere convertite da quelle in termini di peso corporeo a quelle relative alla superficie mediante nomogrammi. 1. Induzione della remissione: Il dosaggio di induzione della terapia e lo schema di trattamento variano a seconda del regime utilizzato. a) Trattamento continuo: I seguenti regimi di dosaggio sono stati utilizzati per il trattamento continuo nell’induzione della remissione. i) Iniezione rapida – 2 mg/kg/die è una dose iniziale ragionevole. Somministrare per 10 giorni. Eseguire la conta ematica tutti i giorni. Se non si rileva alcun effetto antileucemico e non c’è tossicità apparente, aumentare a 4 mg/kg/die e mantenere fino a che non c’è evidenza di risposta terapeutica o di tossicità. Quasi tutti i pazienti possono manifestare tossicità con queste dosi. ii) 0,5–1,0 mg/kg/die possono essere somministrati in una infusione fino alla durata di 24 ore. I risultati ad un’ora dall’infusione sono stati soddisfacenti nella maggior parte dei pazienti. Dopo 10 giorni la dose giornaliera iniziale può essere aumentata a 2 mg/kg/die soggetta a tossicità. Continuare fino a che si verifica la tossicità o fino la remissione. b) Trattamento intermittente: I seguenti regimi di dose sono stati utilizzati per il trattamento intermittente in induzione della remissione. i) 3–5 mg/kg/die sono somministrati per via endovenosa ogni cinque giorni consecutivi. Dopo due–nove giorni di riposo viene somministrato un ulteriore ciclo. Continuare fino a che non si manifesti una risposta o la tossicità. La prima evidenza del miglioramento del midollo è stata segnalata verificarsi 7–64 giorni (28 giorni in media) dopo l’inizio della terapia. In generale, se un paziente non mostra né tossicità né remissione dopo un adeguato trial, un’attenta somministrazione di dosi più elevate è giustificata. Come regola generale, i pazienti hanno tollerato dosi più elevate dopo somministrazione per via endovenosa rapida rispetto all’infusione lenta. Questa differenza è dovuta al rapido metabolismo della citarabina e la conseguente breve durata di azione della dose elevata. ii) Citarabina 100–200 mg/m²/24 ore, è stata utilizzata come infusione continua per 5–7 giorni da sola o in associazione con altri agenti citostatici compresa, per esempio, un’antraciclina. Cicli addizionali possono essere somministrati a intervalli di 2–4 settimane, fino al raggiungimento della remissione o di tossicità non tollerabile. 2) Terapia di mantenimento: Il dosaggio di mantenimento e lo schema variano a seconda del regime utilizzato. I seguenti regimi di dosaggio sono stati utilizzati per il trattamento continuo nell’induzione della remissione. i) La remissione che è stata indotta da citarabina o da altri farmaci può essere mantenuta da un’iniezione endovenosa o sottocutanea di 1 mg/kg una volta o due volte la settimana. ii) Citarabina è stata somministrata anche in dosi di 100–200 mg/m², come infusione continua per 5 giorni ad intervalli mensili come monoterapia o in associazione con altri citostatici. Dosaggi elevati: Citarabina è somministrata 2–3 g/m² sotto stretto controllo medico, in monoterapia o in associazione con altri citostatici, come infusione endovenosa, per 1–3 ore ogni 12 ore per 2–6 giorni (totale di 12 dosi per ciclo). Non deve essere superata una dose totale di trattamento di 36 g/m². La frequenza di cicli di trattamento dipende dalla risposta al trattamento e dalla tossicità ematologica e non ematologica. Fare riferimento anche alle precauzioni (4.4) per i requisiti di interruzione del trattamento. Pazienti pediatrici: Non è stata stabilita la sicurezza nei bambini. Pazienti con compromissione epatica e renale: Pazienti con compromissione della funzione epatica o renale: il dosaggio deve essere ridotto. La citarabina può essere dializzata. Quindi la citarabina non deve essere somministrata immediatamente prima o dopo una dialisi. Pazienti anziani: La terapia con dosaggio elevato nei pazienti di età superiore ai 60 anni deve essere somministrata solo dopo un’attenta valutazione rischio beneficio. Modo di somministrazione: Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

– Ipersensibilità alla citarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di citarabina inettabile. – Anemia, leucopenia e trombocitopenia di eziologia non maligna (ad esempio aplasia del midollo osseo), a meno che il medico non ritenga che tale trattamento non offra l’alternativa più promettente per il paziente. – Encefalopatie degenerative e tossiche, soprattutto dopo l’uso di metotrexato o il trattamento con radiazioni ionizzanti

Avvertenze: La citarabina è un potente soppressore del midollo osseo. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con pre–esistente soppressione del midollo osseo indotta da farmaco. Dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico, devono essere eseguiti frequentemente controlli del midollo osseo. Devono essere disponibili tutte le misure idonee alla gestione di complicazioni, anche fatali, della soppressione del midollo osseo (infezione conseguente a granulocitopenia e alla compromissione di altri sistemi di difesa dell’organismo ed emorragia dovuta a trombocitopenia). Si sono verificate reazioni anafilattiche con il trattamento con citarabina. Sono stati segnalati casi di anafilassi che hanno portato ad arresto cardiopolmonare acuto per i quali è stata necessaria la rianimazione. Ciò è avvenuto subito dopo la somministrazione endovenosa di citarabina. Sono state riportate tossicità gravi a volte fatali del SNC, gastrointestinale e polmonare (diversi da quelli visti con i regimi terapeutici convenzionali di citarabina) a seguito di alcuni schemi sperimentali di dose di citarabina. Queste reazioni comprendono tossicità corneale reversibile; disfunzione cerebrale e cerebellare, generalmente reversibile; sonnolenza; convulsioni; grave ulcera gastro–intestinale, inclusa pneumatosi cistoide intestinale che porta a peritonite; sepsi e ascessi epatici ed edema polmonare. La citarabina ha dimostrato di essere cancerogena negli animali. La possibilità di un effetto simile deve essere tenuta presente quando si programma un trattamento a lungo termine del paziente. Precauzioni: Sospendere o modificare la terapia quando la depressione del midollo indotta da farmaco ha portato ad una conta piastrinica sotto 50.000 o un numero di polimorfonucleati meno di 1.000 per mm cubo. La conta di elementi formati nel sangue periferico può continuare a scendere dopo l’interruzione del farmaco e raggiunge valori più bassi dopo intervalli senza farmaco da cinque a sette giorni. Se è indicato, riavviare la terapia quando si manifestano chiari segnali di riattivazione del midollo (confermati da tests successivi sulla funzionalità midollare). Possono sfuggire al controllo i pazienti in cui il farmaco è stato sospeso fino al raggiungimento di valori "normali" del sangue periferico. In pazienti adulti affetti da leucemia acuta non linfocitica si sono verificate neuropatie periferiche del motorio e sensoriali dopo consolidamento con dosi elevate di citarabina, daunorubicina e asparaginasi. I pazienti trattati con alte dosi di citarabina devono essere tenuti sotto osservazione per la neuropatia poiché possono essere necessarie variazioni dello schema posologico per evitare alterazioni neurologiche irreversibili. A seguito di programmi di terapia con alte dosi di citarabina si sono verificate gravi e talvolta fatali tossicità polmonari, sindrome da insufficienza respiratoria ed edema polmonare. Quando sono rapidamente somministrate dosi per via endovenosa, i pazienti hanno spesso nausea e vomito per alcune ore dopo la somministrazione. Questo problema è generalmente minore quando il farmaco viene infuso. E’ stata riportata dolorabilità addominale (peritonite) e colite positiva al guaiaco, con associata neutropenia e trombocitopenia, in pazienti trattati con dosi convenzionali di citarabina in associazione con altri farmaci. I pazienti hanno risposto ad un intervento medico di tipo non chirurgico. E’ stata segnalata una paralisi ascendente progressiva ritardata, che è risultata fatale, in bambini affetti da leucemia mieloide acuta (AML) in seguito alla somministrazione di citarabina per via endovenosa in dosi convenzionali, in associazione ad altri farmaci. Sia la funzione epatica che renale devono essere monitorate durante la terapia con citarabina. Nei pazienti con pre–esistente insufficienza epatica la citarabina deve essere somministrata solo con la massima cautela. Nei pazienti trattati con citarabina devono essere eseguiti controlli periodici del midollo osseo, del fegato e delle funzioni renali. Come altri farmaci citotossici, citarabina può indurre iperuricemia secondaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche. Il medico deve monitorare i livelli ematici di acido urico del paziente ed essere pronto ad utilizzare misure di supporto e farmacologiche adatte poiché può essere necessario controllare questo problema. Effetti immunosoppressori/aumentata suscettibilità alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici tra cui la citarabina, può causare infezioni gravi o mortali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti trattati con citarabina. Vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Dosi alte: il rischio di effetti collaterali sul SNC è maggiore nei pazienti che hanno già avuto un trattamento al SNC come la chemioterapia intratecale o la radioterapia. La trasfusione concomitante di granulociti deve essere evitata in quanto è stata segnalata una grave insufficienza respiratoria. Casi di cardiomiopatia con successivo decesso sono stati riportati dopo terapia sperimentale con dosi elevate di citarabina in associazione con ciclofosfamide quando viene utilizzata in preparazione al trapianto di midollo osseo. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente "privo di sodio".

5–fluorocitosina non deve essere somministrata con citarabina poiché è stato dimostrato che durante tale terapia l’efficacia terapeutica di 5–fluorocitosina viene soppressa. Sono state osservate diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della digossina e l’escrezione del glicoside renale nei pazienti trattati con beta–acetildigossina e regimi chemioterapici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza citarabina o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche di digitossina allo stato stazionario non sembrano cambiare. Pertanto il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina può essere indicato nei pazienti trattati con analoghi regimi chemioterapici di associazione. Può essere considerato come alternativa l’utilizzo di digitossina per tali pazienti. Uno studio in vitro dell’interazione tra gentamicina e citarabina ha mostrato un antagonismo correlato a citarabina per la suscettibilità dei ceppi di K.pneumoniae. Nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, la mancanza di una pronta risposta terapeutica può indicare la necessità di una rivalutazione della terapia antibatterica. A causa dell’azione immunosoppressiva di citarabina infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie o saprofite in qualsiasi parte del corpo possono essere associate all’uso di citarabina da sola o in associazione ad altri agenti immunosoppressori a seguito di dosi immunosoppressive che influenzano l’immunità cellulare o umorale. Queste infezioni possono essere lievi, ma possono essere gravi e talvolta fatali.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati in associazione alla terapia con citarabina: Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 a <1/10) Non comune (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Gli effetti indesiderati della citarabina sono dose dipendenti. I più comuni sono gli effetti indesiderati gastrointestinali. La citarabina è tossica per il midollo osseo e causa effetti indesiderati ematologici.

Classe per sistema e organo	Frequenza	Termine MedDRA
Infezioni e infestazioni	Non comune	Sepsi (immunosoppressione), cellulite nel sito di iniezione
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	Lentiggine
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, megaloblastosi, leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia, iperuricemia
Patologie del sistema nervoso	Comune	A dosi elevate influenza cerebellare o cerebrale con deterioramento del livello di coscienza, disartria, nistagmo
	Non comune	Cefalea, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntiviti emorragiche reversibili (fotofobia, bruciore, disturbi visivi, aumentata lacrimazione), cheratite
Patologie cardiache	Non comune	Pericardite
	Molto raro	Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Polmonite, dispnea, mal di gola
Patologie gastrointestinali	Comune	Disfagia, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, infiammazione orale/anale o ulcerazioni
	Non comune	Esofagite, ulcerazioni esofagee, pneumatosi intestinale cistoide, colite necrotizzante, peritonite
Patologie epatobiliari	Comune	Effetti reversibili sul fegato con livelli enzimatici aumentati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Effetti indesiderati sulla pelle reversibili, come eritema, dermatite bollosa, orticaria, vasculite, alopecia
	Non comune	Ulcerazioni cutanee, prurito, bruciore dei palmi e sotto i piedi
	Molto raro	Idrosadenite eccrina neutrofila
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale, ritenzione urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Febbre, tromboflebite nel sito di iniezione

Sindrome da Citarabine (Ara–C)(effetto immunoallergico): Febbre, mialgia, dolore osseo, dolore al petto occasionale, esantema congiuntivite e nausea possono manifestarsi 6–12 ore dopo l’inizio della terapia. I corticosteroidi possono essere considerati come profilassi e terapia. Se sono efficaci, la terapia con citarabina può essere continuata. Effetti indesiderati dovuti ad un trattamento con dosaggi elevati di citarabina, oltre a quelli visti con dosi convenzionali includono: Tossicità ematologica: Vista come pancitopenia profonda che può durare 15–25 giorni con più grave aplasia del midollo osseo che viene osservata a dosi convenzionali. Patologie del sistema nervoso : Dopo il trattamento con alte dosi di citarabina, i sintomi di influenza cerebrale o cerebellare, come cambiamenti di personalità, la vigilanza alterata, disartria, atassia, tremori, nistagmo, cefalea, confusione, sonnolenza, capogiri, convulsioni, coma, ecc. appaiono nel 8–37% dei pazienti trattati. L’incidenza negli anziani (>55 anni) potrebbe essere addirittura superiore. Altri fattori predisponenti sono compromissione del fegato e della funzione renale, un precedente trattamento del SNC (ad esempio, radioterapia) e l’abuso di alcol. Disturbi del SNC sono nella maggioranza dei casi reversibili. Il rischio di tossicità del SNC aumenta se il trattamento di citarabina somministrata ad alte dosi endovenose è associato con un altro trattamento tossico per il SNC come la radioterapia o ad alte dosi. Tossicità corneale e congiuntivale: Sono state descritte lesioni della cornea e congiuntiviti emorragiche Questi fenomeni possono essere prevenuti o ridotti instillando corticosteroidi in gocce oculari. Patologie gastrointestinali: Soprattutto in trattamento con alte dosi di citarabina, reazioni più gravi possono comparire in aggiunta ai sintomi più comuni. Sono state segnalate perforazione intestinale o necrosi con ileo e peritonite. Sono stati osservati ascessi epatici, epatomegalia, sindrome di Budd–Chiari (trombosi venosa epatica) e pancreatite dopo terapia ad alte dosi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Si possono sviluppare segni clinici come quelli presenti nell’edema polmonare/ARDS, in particolare in terapia ad alte dosi. La reazione è probabilmente causata da una lesione capillare alveolare. E’ difficile fare una valutazione delle frequenze (indicata come 10–26% in diverse pubblicazioni), in quanto i pazienti di solito sono stati in ricaduta, dove altri fattori possono aver contribuito a questa reazione. Altri: A seguito della terapia con citarabina, sono state segnalate cardiomiopatia e rabdomiolisi. E’ stato riportato un caso di anafilassi che ha portato ad arresto cardiopolmonare e si è resa necessaria la rianimazione. Ciò è avvenuto subito dopo la somministrazione endovenosa di citarabina. Gli effetti indesiderati gastro–intestinali sono ridotti se citarabina viene somministrata per infusione. Glucocorticoidi locali sono raccomandati come profilassi della congiuntivite emorragica. Azoospermia e amenorrea (vedere il paragrafo 4.6)

Gravidanza: La citarabina è nota per essere teratogena in alcune specie animali. L’uso di citarabina in donne che sono, o che possono diventare, in stato di gravidanza dovrebbe essere intrapreso solo dopo la dovuta considerazione dei potenziali benefici e rischi. Uomini e donne devono utilizzare un contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Allattamento: Questo prodotto non deve essere somministrato di norma a pazienti che sono in gravidanza o a madri che allattano al seno. Fertilità: Gli studi di fertilità per valutare la tossicità riproduttiva di citarabina non sono stati condotti. L’inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o azoospermia, può verificarsi nei pazienti che assumono citarabina, specialmente in associazione con gli agenti alchilanti. In generale, questi effetti sembrano essere correlati alla dose e durata della terapia e possono essere irreversibili (vedi paragrafo 4.8). Dato che citarabina ha un potenziale mutageno, che potrebbe provocare un danno cromosomico negli spermatozoi umani, i maschi sottoposti a trattamento con citarabina e le loro partner devono essere avvertiti di usare un metodo contraccettivo affidabile.

Conservare tra i 15°C ed i 25°C. Non refrigerare o congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e dopo la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni ml di soluzione contiene 100 mg di citarabina. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 100 mg di citarabina. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 500 mg di citarabina. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1 g di citarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 2 g di citarabina. Eccipienti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, i.e. sostanzialmente "privo di sodio". Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Acido cloridrico (per regolare il pH) Sodio idrossido (per regolare il pH) Acqua per preparazioni inettabili

Nessun antidoto specifico. I consigli per la gestione del sovradosaggio includono: l’interruzione della terapia seguita dal trattamento della conseguente depressione midollare, compresa la trasfusione del sangue intero o delle piastrine e antibiotici, se necessario. Un dosaggio di 4,5 g/m² per infusione endovenosa somministrato in un’ora ogni 12 ore per 12 volte induce una tossicità del sistema nervoso centrale irreversibile e fatale. La citarabina può essere eliminata per emodialisi.