Cisplatino Sand 0,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 20 ml

Cisplatino Sandoz 0,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6). La soluzione diluita deve essere somministrata solamente per via endovenosa tramite infusione (vedere sotto). Per la somministrazione, deve essere evitato l’uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa entrare in contatto con il cisplatino (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) (vedere paragrafo 6.2). Adulti e bambini: Il dosaggio del cisplatino dipende dalla patologia primaria, dalla reazione attesa e dal fatto che il farmaco sia somministrato in monoterapia o nell’ambito di una terapia combinata. Le indicazioni relative al dosaggio sono applicabili sia agli adulti che ai bambini. Per le pertinenti raccomandazioni relative al dosaggio sulla base della diagnosi e della condizione clinica, consultare la letteratura medica corrente. Per la monoterapia, si raccomandano i seguenti due regimi posologici: - dose singola da 50 a 120 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane; - da 15 a 20 mg/m² di superficie corporea al giorno per 5 giorni ogni 3-4 settimane. Se il cisplatino è utilizzato nell’ambito di una chemioterapia combinata, la dose deve essere ridotta. La dose abituale è pari o superiore a 20 mg/m², una volta ogni 3 o 4 settimane, ad eccezione che nella terapia combinata impiegata per il trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e non a piccole cellule, la cui dose abituale corrisponde a 80 mg/m². Ulteriori raccomandazioni sul dosaggio devono fondarsi sui più recenti risultati delle indagini di carattere medico ottenuti dalla letteratura e/o dal lavoro dei soggetti interessati. Per le avvertenze e le precauzioni da prendere prima dell’inizio del ciclo di trattamento, vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare, effettuare un’adeguata riduzione del dosaggio. La soluzione di cisplatino per infusione preparata secondo le indicazioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 6-8 ore. Da 2 a 12 ore prima della somministrazione fino ad almeno 6 ore dopo la somministrazione del cisplatino, il paziente deve essere opportunamente idratato al fine di indurre una diuresi sufficiente durante e dopo la terapia con cisplatino. L’idratazione si ottiene tramite infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni: soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% (1:1). Idratazione da effettuare prima del trattamento con cisplatino: infusione endovenosa di 100-200 ml/ora per 6-12 ore. Idratazione da effettuare dopo la somministrazione di cisplatino: infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore. Può essere necessario indurre una diuresi forzata qualora, dopo l’idratazione, la secrezione urinaria risulti essere inferiore a 100-200 ml/ora. La diuresi forzata può essere indotta per via endovenosa tramite la somministrazione di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%) o tramite somministrazione di un diuretico qualora la funzione renale risulti normale. La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è necessaria anche quando il paziente ha assunto una dose di cisplatino superiore a 60 mg/m² di superficie corporea. Per le 24 ore successive all’infusione di cisplatino è necessario che il paziente assuma grandi quantità di liquidi, onde garantire una diuresi adeguata.

L’uso del cisplatino è controindicato nei pazienti:- con ipersensibilità al principio attivo o ad altri medicinali contenenti platino - con insufficienza renale - in condizioni di disidratazione (la pre- e post-idratazione è necessaria per prevenire gravi disfunzioni renali) - con mielosoppressione - con problemi all’udito - con neuropatia causata dal cisplatino - che siano in stato di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento) - che abbiano effettuato un vaccino per la febbre gialla e assunto fenitoina a scopo profilattico (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione).

Il cisplatino può essere somministrato solamente con la supervisione di uno specialista oncologo con esperienza nell’impiego della chemioterapia antineoplastica. Il cisplatino ha dimostrato di avere effetti ototossici, nefrotossici e neurotossici cumulativi e la tossicità del farmaco può essere amplificata dall’associazione con altri medicinali tossici per gli organi/sistemi indicati. Prima di eseguire il trattamento con cisplatino e sempre prima di ogni ciclo di terapia, deve essere eseguito un audiogramma (vedere paragrafo 4.8). La nefrotossicità può essere prevenuta mantenendo un’idratazione adeguata prima, durante e dopo l’infusione endovenosa di cisplatino. La diuresi forzata dall’idratazione o dall’idratazione e dalla somministrazione dei diuretici adatti prima e dopo la somministrazione di cisplatino, diminuisce il rischio di nefrotossicità. L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono favorire la nefrotossicità indotta dal cisplatino. Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino, devono essere controllati i parametri corrispondenti relativi alle seguenti funzioni organiche: - Funzione renale - Funzione epatica - Funzioni ematopoietiche (numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) - Elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio e magnesio). Questi esami devono essere ripetuti settimanalmente per l’intera durata del trattamento con cisplatino. La ripetizione della somministrazione di cisplatino deve essere rimandata fino al momento in cui si siano ottenuti i valori normali dei seguenti parametri: - Creatinina sierica ≤130 mcmol/l corr. 1,5 mg/dl - Urea < 25 mg/dl - Globuli bianchi > 4.000/mcl corr. > 4,0 x 10⁹/l -Piastrine > 100.000/mcl corr. > 100 x 10⁹/l - Audiogramma: risultati nei limiti di normalità. Una particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con neuropatia periferica non indotta da cisplatino. Particolare attenzione è necessaria, inoltre, nei soggetti con infezioni batteriche o virali acute. Nei casi di stravaso: interrompere immediatamente l’infusione di cisplatino; non rimuovere l’ago, aspirare dal tessuto il liquido fuoriuscito e irrigare con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (qualora siano state usate soluzioni con cisplatino in concentrazioni superiori a quelle raccomandate, vedere il paragrafo 6.6). Nausea, vomito e diarrea sono sintomi che si manifestano con frequenza dopo la somministrazione di cisplatino (vedere paragrafo 4.8) e che nella maggior parte dei pazienti scompaiono dopo 24 ore. Nausea e anoressia possono, tuttavia, continuare a presentarsi in misura minore fino a sette giorni dopo il trattamento. La somministrazione profilattica di un anti-emetico può risultare efficace nell’alleviare o prevenire la nausea e il vomito. È necessario, inoltre, compensare la perdita di liquidi indotta dal vomito e dalla diarrea. I pazienti di sesso maschile e femminile durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino: vedere paragrafo 4.6.

L’uso contemporaneo di farmaci mielosoppressori o di radiazioni amplificherà l’effetto mielosoppressivo del cisplatino. La comparsa di nefrotossicità indotta dal cisplatino può essere intensificata dal trattamento concomitante con antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazosside e propanololo. La co-somministrazione di farmaci nefrotossici (ad es. cefalosporine, aminoglicosidi o anfotericina B o mezzi di contrasto) od ototossici (ad es. aminoglicosidi) potenzierà l’effetto tossico del cisplatino sugli organi interessati. Durante o dopo il trattamento con cisplatino si consiglia di usare cautela con le sostanze escrete principalmente attraverso i reni, cioè agenti citostatici quali bleomicina e metotressato, a causa della potenziale riduzione dell’eliminazione per via renale. Può rendersi inoltre necessario un aggiustamento del dosaggio di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone se usati in associazione con il cisplatino, poiché questo induce un aumento della concentrazione sierica di acido urico. Ad eccezione che nei pazienti trattati con dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m² con una secrezione urinaria inferiore a 1000 ml nelle 24 ore, non deve essere indotta alcuna diuresi forzata con diuretici di ansa in previsione di un possibile danno al tratto renale e di ototossicità. L’uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi può mascherare i sintomi dell’ototossicità (quali capogiri e tinnito). L’uso contemporaneo di ifosfamide causa un incremento dell’escrezione proteica. È stata segnalata un’amplificazione dell’ototossicità del cisplatino nella terapia associata con ifosfamide, un agente che se somministrato da solo non ha effetti ototossici. In uno studio clinico randomizzato su pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato, si è osservato che la risposta alla terapia è stata influenzata negativamente dalla co-somministrazione di pirossidina ed esametilmelamina. Il cisplatino somministrato in associazione con bleomicina e vinblastina può portare all’insorgenza del fenomeno di Raynaud. Vi sono evidenze che il trattamento con cisplatino prima di un’infusione con paclitaxel può ridurre la clearance del paclitaxel del 70-75% e pertanto amplificare la neurotossicità (nel 70% o più dei soggetti). In uno studio su pazienti oncologici con tumori metastatici o avanzati, il docetaxel in associazione con Cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-correlati e sensoriali) di ciascuno dei farmaci assunti singolarmente a dosaggi analoghi. In alcuni casi dopo il trattamento con cisplatino in associazione con bleomicina ed etoposide, è stata osservata una riduzione dei valori ematici del litio di cui si raccomanda, pertanto, il monitoraggio. Il cisplatino, somministrato in corso di terapia con fenitoina, può ridurre l’assorbimento della fenitoina con un conseguente minor controllo dell’epilessia. Durante il trattamento con cisplatino è, quindi, assolutamente controindicato iniziare una terapia anticonvulsivante con fenitoina (vedere paragrafo 4.3). Gli agenti chelanti quali la penicillamina, possono ridurre l’efficacia del cisplatino. L’elevata variabilità intraindividuale della coagulabilità in corso di malattia e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antineoplastica rendono necessario un monitoraggio più frequente dell’INR (tempo di protrombina). Nella co-somministrazione di cisplatino e ciclosporina deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un’eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. L’uso di vaccini con virus vivo non è raccomandato nei tre mesi successivi al termine del trattamento con cisplatino. Il vaccino per la febbre gialla è assolutamente controindicato a causa del rischio di malattia sistemica ad esito fatale causata dal virus vaccinico (vedere paragrafo 4.3).

Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose di farmaco utilizzata e possono avere effetti cumulativi. Gli eventi avversi indotti dal cisplatino, segnalati con maggior frequenza (>10%), sono rappresentati da disturbi ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), otologici (danni all’udito), renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre. Fino a circa un terzo dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino ha evidenziato seri effetti tossici su reni, midollo osseo e orecchio che si sono rivelati generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, infine, l’ototossicità si può manifestare in forma più grave. La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: eventi molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a ≤1/1.000) e molto rari (≤1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Comuni: Infezioni. Setticemia. Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi). Rari: il cisplatino aumenta il rischio di leucemia secondaria. che è dose-dipendente e non correlato all’età e al sesso. Possibilità teorica di carcinogenicità (sulla base dei meccanismi di azione del cisplatino). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Leucopenia dose dipendente, cumulativa e per lo più reversibile, trombocitopenia e anemia osservate nel 25-30% dei pazienti trattati con cisplatino. Comuni: Un considerevole decremento del numero dei globuli bianchi (inferiore a 1,5 x 10⁹/l nel 5% dei pazienti) si verifica spesso circa 14 giorni dopo l’impiego del farmaco. Dopo circa 21 giorni si osserva, altresì, una diminuzione del numero di piastrine (conta delle piastrine inferiore a 50 x 10⁹/l, in meno del 10% dei pazienti) con un periodo di recupero di circa 39 giorni. L’anemia, infine, (cali dell’emoglobina superiori a 2 g) si manifesta approssimativamente con la medesima frequenza, ma ha generalmente un esordio più tardivo della leucopenia e della trombocitopenia. Rari: È stata segnalata la manifestazione di anemia emolitica Coombs-positiva che è poi scomparsa con l’interruzione del trattamento con cisplatino. Sono stati pubblicati inoltre dei lavori scientifici sull’emolisi avente come possibile causa il cisplatino. Dopo la somministrazione di dosi elevate di cisplatino può comparire una grave insufficienza midollare (compresa agranulocitosi e/o anemia aplastica). Molto rari: Microangiopatia trombotica in associazione con sindrome uremico-emolitica. Disturbi del sistema immunitario: Non comuni: L’ipersensibilità può manifestarsi sotto forma di arrossamento, orticaria, eritema o prurito allergico. Rari: Sono state descritte reazioni anafilattiche, nonché ipotensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema facciale e febbre. Può essere necessario, pertanto, ricorrere ad un trattamento con antistaminici, epinefrina (adrenalina) e cortisonici. L’immunosoppressione è inclusa tra le manifestazioni documentate. Patologie endocrine Molto rari: Inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Rari: Ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatremia, ipofosfatemia e ipokaliemia con spasmi muscolari e/o alterazioni elettrocardiografiche compaiono in conseguenza del danno renale indotto dal cisplatino, riducendo quindi l’assorbimento tubulare dei cationi. Ipercolesterolemia. Aumento dell’amilasi ematica. Molto rari: Aumento dei livelli ematici di ferro. Patologie del sistema nervoso Comuni: La neurotossicità causata dal cisplatino è caratterizzata dalla neuropatia periferica (solitamente bilaterale e sensoriale) e raramente dalla perdita del gusto o della funzione tattile, oppure dalla nevrite oculare retrobulbare con una riduzione dell’acuità visiva e disfunzione cerebrale (confusione, disartria, casi singoli di cecità corticale, perdita di memoria, paralisi). Sono stati inoltre descritti segno di Lhermitte, neuropatia autonomica e mielopatia del midollo spinale. Rari: Disturbi cerebrali (comprese complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell’arteria carotide ed encefalopatia). Molto rari: Attacchi epilettici In caso di manifestazione di uno dei sintomi cerebrali sopra menzionati, il cisplatino deve essere immediatamente sospeso. La neurotossicità indotta dal cisplatino può essere reversibile, anche se si evidenzia irreversibilità nel 30-50% dei pazienti, anche dopo la sospensione del trattamento. La neurotossicità può manifestarsi dopo la prima dose di cisplatino o dopo una terapia a lungo termine. I pazienti sottoposti a trattamento ad alte dosi o prolungato con cisplatino possono incorrere in una neurotossicità grave. Patologie dell’occhio Rari: Cecità in corso di terapia combinata con cisplatino. In seguito alla somministrazione di cisplatino ad alte dosi è stata segnalata la comparsa di alterazione della visione a colori e del movimento oculare. Molto rari: Edema papillare, neurite ottica e cecità corticale, sono state documentate in seguito al trattamento con cisplatino. Un caso di neurite ottica retrobulbare con ridotta acuità visiva è stato segnalato successivamente alla somministrazione di una chemioterapia combinata seguita da trattamento con cisplatino. Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto comuni: Disturbi dell’udito sono stati segnalati in circa il 31% dei pazienti trattati con 50 mg/m² di cisplatino. Il difetto provocato è cumulativo, può essere irreversibile ed è talvolta limitato ad un orecchio. L’ototossicità si manifesta sotto forma di tinnito e/o alterazione dell’udito alle frequenze superiori (4.000-8.000 Hz), mentre un’alterazione dell’udito alle frequenze di 250-2.000 Hz (normale range uditivo) è stata osservata nel 10-15% dei pazienti. Comuni: Sordità e tossicità vestibolare associate a vertigine. L’irradiazione cranica pregressa o concomitante aumenta il rischio di perdita dell’udito. Rari: Possibile perdita della capacità di condurre una normale conversazione. Possibilità di insorgenza di una grave alterazione dell’udito indotta dal cisplatino nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiache Comuni: Aritmia, compresa bradicardia, tachicardia e altre alterazioni elettrocardiografiche ad es. modificazioni del segmento ST, segni di ischemia miocardica che sono stati osservati particolarmente nella terapia combinata con altri farmaci citotossici. Rari: Ipertensione e infarto del miocardio che possono manifestarsi anche alcuni anni dopo la chemioterapia. Molto rari: Insorgenza di arresto cardiaco segnalata dopo il trattamento con cisplatino in associazione con altri farmaci citotossici. Patologie vascolari Comuni: Possibile manifestazione di flebite nella sede dell’iniezione dopo la somministrazione endovenosa. Molto rari: Patologie vascolari (ischemia cerebrale e miocardica, compromissione della circolazione periferica collegata alla sindrome di Raynaud) comparse in associazione con la chemioterapia con cisplatino. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria. Patologie gastrointestinali Molto comuni: Anoressia, nausea, vomito e diarrea che si manifestano tra 1 e 4 ore dopo l’uso del cisplatino (vedere paragrafo 4.4). Non comuni: Depositi del metallo sulle gengive. Rari: Stomatite. Patologie epatobiliari Comuni: Alterazione reversibile della funzione epatica (aumento dei valori delle transaminasi e della bilirubina ematica). Rari: Riduzione dei livelli di albumina ematica riconducibile al trattamento con il cisplatino. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Possibile manifestazione di eritema e ulcerazione cutanea nella sede dell’iniezione dopo la somministrazione endovenosa. Non comuni: Alopecia. Patologie renali e urinarie Molto comuni: Insufficienza renale dopo la somministrazione di dosi multiple o singole di cisplatino. Dopo la somministrazione di una singola dose intermedia di cisplatino (da 20 mg/m² a <50 mg/m²) può comparire una disfunzione renale leggera e reversibile. mentre una singola dose elevata (50-120 mg/m² ) o l’uso quotidiano ripetuto di cisplatino può causare insufficienza renale con necrosi renale tubulare che si manifesta come uremia o anuria. L’insufficienza renale, inoltre, può essere irreversibile. La nefrotossicità è cumulativa e può comparire da 2-3 giorni a due settimane dopo la prima dose di cisplatino. Si può avere un aumento della creatinina sierica e delle concentrazioni di urea. Nel 28-36% dei pazienti non sufficientemente idratati, dopo la somministrazione di una dose singola da 50 mg/m² di cisplatino è stato osservato un effetto nefrotossico. (vedere paragrafo 4.4). L’iperuricemia s’instaura in maniera asintomatica o sotto forma di gotta ed è stata osservata nel 25-30% dei pazienti in associazione con la nefrotossicità. L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono favorire la nefrotossicità indotta dal cisplatino. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comuni: Anomalie della spermatogenesi e dell’ovulazione e ginecomastia dolorosa. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Febbre. Comuni: Possibile comparsa di edema localizzato e dolore nella sede dell’iniezione, dopo la somministrazione endovenosa.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del cisplatino in donne in gravidanza, ma sulla base delle sue proprietà farmacologiche si sospetta che il cisplatino possa causare seri danni al feto. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). L’assunzione di cisplatino è, pertanto, controindicata durante il periodo di gravidanza. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino. Qualora il soggetto intenda concepire un bambino dopo il termine del trattamento, si raccomanda di richiedere una consulenza genetica. I pazienti di sesso maschile e femminile devono fare uso di metodi contraccettivi per evitare il concepimento e/o la procreazione durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino. Qualora il soggetto intenda concepire un bambino dopo il termine del trattamento, si raccomanda di richiedere una consulenza genetica. Poiché una terapia con cisplatino può causare un’infertilità irreversibile, si consiglia ai soggetti di sesso maschile che desiderino nel futuro avere figli, di informarsi, prima di iniziare il trattamento, sulla crioconservazione dello sperma. Poiché il cisplatino è escreto nel latte materno, l’allattamento al seno durante la terapia è controindicato.

Medicinale confezionato per la vendita: Non conservare a temperature superiori a 25° C. Non refrigerare o congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

1 ml contiene 0,5 mg di cisplatino. 1 flaconcino da 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di cisplatino. 1 flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 25 mg di cisplatino. 1 flaconcino da 100 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di cisplatino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Acido cloridrico, diluito Acqua per iniezioni

Si ritiene che il sovradosaggio causi un’eccessiva insorgenza delle tossicità sin qui descritte che tuttavia possono essere ridotte tramite un’efficace idratazione e diuresi osmotica effettuate immediatamente dopo il sovradosaggio. La somministrazione di una dose eccessiva di farmaco (≥ 200 mg/m² ) può avere un diretto impatto sull’attività respiratoria con possibile insorgenza di un’insufficienza respiratoria fatale e con un’alterazione dell’equilibrio acido/base conseguente al passaggio della barriera sangue-cervello.