Cisatracurio My 2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 5 fiale in vetro da 10 ml

Cisatracurio Mylan Pharma deve essere somministrato solo da e sotto la supervisione di un anestesista o di altri clinici che hanno familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Devono essere disponibili attrezzature per l’intubazione tracheale e il mantenimento della ventilazione polmonare e per una adeguata ossigenazione arteriosa. Si noti che Cisatracurio Mylan Pharma non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un’emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico (vedere paragrafo 6.2). Cisatracurio Mylan Pharma non contiene conservanti antimicrobici ed è destinato all’uso in un singolo paziente. Monitoraggio Come con gli altri bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Mylan Pharma, al fine di adeguare per ciascun paziente il dosaggio necessario. Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo Dosaggio negli adulti Intubazione tracheale Negli adulti, la dose raccomandata di Cisatracurio Mylan Pharma per l’intubazione tracheale negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. Questa dose determina condizioni da buone a eccellenti per l’intubazione tracheale, 120 secondi dopo somministrazione di Cisatracurio Mylan Pharma a seguito dell’induzione dell’anestesia effettuata con propofol. Dosi più alte accorciano i tempi di induzione del blocco neuromuscolare. La tabella seguente riassume i dati di farmacodinamica medi ottenuti a seguito della somministrazione di Cisatracurio Mylan Pharma, alle dosi di 0,1-0,4 mg/kg di peso corporeo in pazienti adulti sani durante l’anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol.

Dose iniziale di Cisatracurio Mylan Pharma mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la soppressione del 90% di T1*	Tempo (min) per la massima soppressione di T1*	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1*
0,1	oppioide	3,4	4,8	45
0,15	propofol	2,6	3,5	55
0,2	oppioide	2,4	2,9	65
0,4	oppioide	1,5	1,9	91

* T1 Risposta come singola contrazione (single twitch) o primo componente della serie di quattro del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare. L’anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare la durata della efficacia clinica di una dose iniziale di cisatracurio fino ad un massimo del 15%. Mantenimento Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Cisatracurio Mylan Pharma. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, fornisce approssimativamente ulteriori 20 minuti di blocco neuromuscolare clinicamente efficace. Dosi consecutive di mantenimento di Cisatracurio Mylan Pharma non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto. Recupero spontaneo Una volta iniziato, il recupero spontaneo e la sua velocità sono indipendenti dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l’anestesia oppioide o con propofol i tempi medi per un recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti. Antagonismo farmacologico Il blocco neuromuscolare che fa seguito alla somministrazione di cisatracurio può essere facilmente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi per un recupero dal 25 al 75% e per il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono approssimativamente di circa 4 e 9 minuti rispettivamente, a seguito della somministrazione di agenti antagonisti intorno al 10% del recupero di T1. Dosaggio nella popolazione pediatrica Intubazione tracheale (popolazione pediatrica di età compresa tra 1 mese e 12 anni): Come per gli adulti, la dose raccomandata di Cisatracurio Mylan Pharma nell’intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5-10 secondi. Questa dose produce condizioni da buone ad eccellenti per l’intubazione tracheale nei 120 secondi successivi all’iniezione di Cisatracurio Mylan Pharma. La tabella sottoriportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose. Cisatracurio non è stato valutato per l’intubazione dei pazienti pediatrici appartenenti alla Classe III-IV ASA. Esistono dati limitati circa l’utilizzo di cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di una certa importanza o di lunga durata. Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 1 mese e 12 anni, il cisatracurio ha una più breve durata nella efficacia clinica e un più rapido profilo di recupero spontaneo, rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti alle stesse condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 e 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente: Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Cisatracurio Mylan Pharma	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la soppressione del 90% di T1	Tempo (min) per la massima soppressione di T1	Tempo (min) per il Recupero spontaneo del 25% di T1
Dosaggio in mg/kg (peso corporeo)
0,15	alotano	1,4	2,0	52
0,15	oppioide	1,4	1,9	47

Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 12 anni

Cisatracurio Mylan Pharma	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la soppressione del 90% di T1	Tempo (min) per la massima soppressione di T1	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
Dosaggio in mg/kg (peso corporeo)
0,15	alotano	2,3	3,0	43
0,15	oppioide	2,6	3,6	38

Quando per l’intubazione non è richiesto l’impiego di Cisatracurio Mylan Pharma: Può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella sottostante vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

Cisatracurio Mylan Pharma mg/kg	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la soppressione del 90% di T1	Tempo (min) per la massima soppressione di T1	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
Dosaggio in mg/kg (peso corporeo)
0,08	alotano	1,7	2,5	31
0,1	oppioide	1,7	2,8	28

La somministrazione di cisatracurio dopo quella di suxametonio non è stata valutata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5). Ci si potrebbe aspettare che l’alotano prolunghi la durata della efficacia clinica di una dose di cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull’uso di cisatracurio in bambini durante l’anestesia con altri idrocarburi alogenati fluorurati, ma ci si può attendere che tali agenti prolunghino la durata di efficacia clinica di una dose di cisatracurio. Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni) Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di cisatracurio. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per circa 9 minuti. Dosi di mantenimento consecutive di cisatracurio non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto. Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati ottenuti da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni, suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioidi. Recupero spontaneo Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, la velocità di recupero è indipendente dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l’anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per un recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti. Antagonismo farmacologico Il blocco neuromuscolare che segue la somministrazione di cisatracurio può essere rapidamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono approssimativamente di circa 2 e 5 minuti rispettivamente, a seguito della somministrazione di un agente antagonista con una media di recupero del 13% di T1. Somministrazione in infusione Dosaggio negli adulti e nei bambini tra 2 e 12 anni Il mantenimento del blocco neuromuscolare può essere ottenuto con l’infusione di cisatracurio. Una velocità iniziale di infusione di 3 mcg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la soppressione del T1 tra l’89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un iniziale periodo di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, un’infusione di 1-2 mcg/kg di peso corporeo/min (0,06-0,12 mg/kg/ora) dovrebbe essere idonea a mantenere il blocco in questa fascia nella maggior parte dei pazienti. Una riduzione della velocità d’infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5). La velocità di infusione deve essere regolata in base alla concentrazione di Cisatracurio nella soluzione infusionale, al grado desiderato di blocco neuromuscolare ed al peso del paziente. La tabella seguente fornisce delle linee guida per la somministrazione di Cisatracurio (non diluito). Velocità di infusione di cisatracurio - Soluzione iniettabile 2 mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (mcg/kg/min)				Velocità di infusione
	1,0	1,5	2,0	3,0
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/ora
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/ora
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/ora

L’infusione continua di Cisatracurio a velocità costante non è stata associata con l’incremento o la riduzione progressivi dell’effetto bloccante neuromuscolare. A seguito della sospensione dell’infusione di Cisatracurio, il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, procede con un andamento paragonabile al recupero dopo somministrazione di una dose singola in bolo. Dosaggio nei neonati (neonati al di sotto di un mese di età) L’uso di cisatracurio nei neonati deve essere evitato in quanto non è stato studiato in tale popolazione di pazienti. Dosaggio negli anziani Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti adulti giovani, ma, come con altri bloccanti neuromuscolari, può presentare una insorgenza leggermente più lenta. Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renale Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti il Cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale ma può presentare una insorgenza leggermente più lenta. Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità epatica Nei pazienti con insufficienza epatica grave non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale ma può presentare una insorgenza leggermente più rapida. Dosaggio in pazienti con malattia cardiovascolare Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III della New York Heart Association), sottoposti a intervento di "bypass" coronarico, il cisatracurio, in ognuno dei dosaggi studiati [fino a 0,4 mg/kg (8xED₉₅) inclusi], non è stato associato, dal punto di vista clinico, ad effetti cardiovascolari significativi. Tuttavia, sono limitati i dati disponibili relativi a dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti. Cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia. Dosaggio nei pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva (ICU) Cisatracurio è stato somministrato in bolo e/o in infusione in pazienti adulti ricoverati in reparti di terapia intensiva (ICU). Una velocità iniziale di infusione di Cisatracurio di 3 mcg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti ricoverati in reparti di terapia intensiva. Per tali dosaggi si può osservare un’ampia variabilità tra pazienti e tali dosaggi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici, la velocità media di infusione è stata di 3 mcg/kg/min (intervallo da 0,5 a 10,2 mcg/kg di peso corporeo/min, ovvero da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora). Il tempo medio per il pieno e spontaneo recupero dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) di Cisatracurio nei pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva è stato di 50 minuti. Velocità di infusione di cisatracurio - Soluzione iniettabile 5 mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (mcg/kg/min)				Velocità di infusione
	1,0	1,5	2,0	3,0
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/ora
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/ora

Il profilo del recupero dopo infusione di cisatracurio nei pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell’infusione.

Cisatracurio Mylan Pharma è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a cisatracurio, atracurio o all’acido benzensolfonico.

Cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha effetti noti sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Cisatracurio, pertanto, deve essere somministrato soltanto da, o sotto la supervisione di, anestesisti o altri medici che abbiano familiarità con l’uso e l’azione dei bloccanti neuromuscolari. Devono essere disponibili una strumentazione adeguata per l’intubazione endotracheale, il mantenimento della ventilazione polmonare ed idonea ossigenazione arteriosa. Si deve usare cautela quando si somministra Cisatracurio Mylan Pharma a pazienti che hanno mostrato ipersensibilità nei confronti di altri bloccanti neuromuscolari, poiché è stato evidenziato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.3). Cisatracurio non ha significative proprietà relativamente al blocco gangliare e vagale. Pertanto, cisatracurio non ha effetti significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta, durante l’intervento chirurgico, la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o dalla stimolazione vagale. Pazienti affetti da miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari presentano una aumentata sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. In tali pazienti è raccomandata, una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg di cisatracurio. Gravi alterazioni dell’equilibrio acido-base e/o degli elettroliti sierici, possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti ai bloccanti neuromuscolari. Non ci sono informazioni sull’utilizzo di cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese, poiché esso non è stato studiato in tale popolazione di pazienti. Cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi effettuati in maiali predisposti all’ipertermia maligna indicano che cisatracurio non fa scattare tale sindrome. Non sono stati effettuati studi con cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). Come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, la velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento chirurgico in tali condizioni può essere significativamente ridotta. Cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una ridotta durata di azione deve essere considerata quando cisatracurio è somministrato a tali pazienti.Cisatracurio è una soluzione ipotonica e non deve essere usato nella stessa linea infusionale utilizzata per una trasfusione ematica. Pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva (ICU) Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita di cisatracurio e di atracurio, è stata associata a ipotensione transitoria e, in alcune specie, a effetti cerebrali eccitatori. Nella maggior parte delle specie animali sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in ICU a seguito di infusione prolungata di atracurio. In coerenza con le previste dosi infusionali ridotte di cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle presenti dopo infusione di atracurio. Si sono manifestati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva a seguito di somministrazione di atracurio ed altri agenti. Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia). Una relazione causale con laudanosina non è stata stabilita.

Molti farmaci, inclusi i seguenti, hanno dimostrato di influenzare l’entità e/o la durata d’azione dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti: Effetto aumentato: da anestetici quali alotano, enflurano e isoflurano (vedere paragrafo 4.2), ketamina, altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti o altri farmaci come gli antibiotici (inclusi aminoglicosidi, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina e clindamicina), farmaci antiaritmici (inclusi propranololo, bloccanti dei canali del Calcio, lidocaina, procainamide e chinidina), diuretici (inclusi furosemide e forse tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio, bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio). Effetto ridotto è stato osservato nei pazienti in terapia cronica con fenitoina o carbamazepina. La precedente somministrazione di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente alla somministrazione di dosi in bolo di cisatracurio o sulla velocità di infusione. La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può risultare difficile antagonizzare con gli anticolinesterasici. Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o indurre una sindrome miastenica; ne potrebbe risultare un aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio. Il trattamento con farmaci anticolinesterasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio donepezil, può abbreviare la durata e ridurre l’entità del blocco neuromuscolare con cisatracurio.

Allo scopo di determinare la frequenza, da molto comune a non comune, degli eventi avversi, sono stati utilizzati dati provenienti dalla sintesi di risultati di studi clinici. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione degli eventi avversi in termini di frequenza: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 - <1/10, non comune ≥1/1000 - <1/100, raro ≥1/10000 - <1/1000, molto raro <1/10000 e sconosciuta (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dati provenienti da studi clinici

Patologie cardiache
Comuni	Bradicardia
Patologie vascolari
Comuni	Ipotensione
Non comuni	arrossamenti cutanei
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni	Broncospasmo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni	Rash

Dati post-marketing

Disturbi del sistema immunitario
Molto rari	Reazione anafilattica. Sono state osservate reazioni anafilattiche a vari livelli di gravità dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, si sono evidenziate reazioni anafilattiche gravi in pazienti a cui è stato somministrato cisatracurio contemporaneamente a uno o più agenti anestetici.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto rari	Miopatia, debolezza muscolare. Sono stati riportati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia a seguito dell’uso prolungato di miorilassanti in pazienti gravi ricoverati in Unità di Terapia Intensiva. La maggior parte dei pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi. Questi eventi sono stati raramente evidenziati in associazione con cisatracurio e non è stato stabilito un nesso causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di cisatracurio in gravidanza. Gli studi su animali non sono sufficienti a evidenziare gli effetti sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale, e/o sul parto e/o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Cisatracurio Mylan Pharma non deve essere somministrato durante la gravidanza. Non ci sono informazioni riguardanti l’escrezione di cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Non può essere escluso un rischio per il bambino allattato. A causa della breve emivita non si prevede un effetto sul bambino allattato se la madre ricomincia l’allattamento dopo che gli effetti del farmaco si sono esauriti. Come precauzione, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 24 ore dopo la somministrazione di questo farmaco.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

Cisatracurio 2 mg in forma di cisatracurio besilato 2,68 mg per 1 ml. Una fiala da 2,5 ml contiene 5 mg di cisatracurio Una fiala da 5 ml contiene 10 mg di cisatracurio Una fiala da 10 ml contiene 20 mg di cisatracurio. Eccipienti: Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido benzensolfonico; acqua per preparazioni iniettabili.

Segni e sintomi Il principale effetto del sovradosaggio con cisatracurio è rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze. Trattamento In questi casi è essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l’ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata. Può essere necessaria una sedazione completa, poiché cisatracurio non riduce lo stato di coscienza. Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici somministrati non appena sono evidenti i segni del recupero spontaneo.