Cisatracurio Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione 5 fiale da 10 ml

Cisatracurio Kabi deve essere somministrato solo da un anestesista o altro medico che ha familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari o sotto la sua supervisione. Devono essere disponibili attrezzature per l’intubazione tracheale e il mantenimento della ventilazione polmonare e un’adeguata ossigenazione arteriosa. È raccomandato il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Kabi per adattare il dosaggio alle esigenze individuali. Posologia – Uso mediante iniezione in bolo endovenoso Dosaggio negli adulti Intubazione endotracheale La dose raccomandata del cisatracurio per l’intubazione negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. L’intubazione endotracheale può essere compiuta 120 secondi dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi a seguito dell’induzione dell’anestesia con propofol. Dosi più elevate ridurranno il tempo di insorgenza del blocco neuromuscolare. La seguente tabella riassume i dati farmacodinamici medi quando cisatracurio è stato somministrato a dosi di 0,1–0,4 mg/kg (peso corporeo) a pazienti adulti sani durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol.

Dose iniziale di cisatracurio (mg/kg peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1*	Tempo (min) alla massima riduzione del T1*	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1*
0,1	Oppioide	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Oppioide	2,4	2,9	65
0,4	Oppioide	1,5	1,9	91

* T1 Risposta come singola contrazione o primo componente della serie di quattro del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare. L’anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale del cisatracurio fino al 15%. Mantenimento Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento del cisatracurio. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, fornisce circa 20 minuti aggiuntivi di blocco neuromuscolare clinicamente efficace. Dosi supplementari consecutive non determinano un accumulo dell’effetto del blocco neuromuscolare. Recupero spontaneo Quando si evidenzia il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose del cisatracurio somministrata. Durante l’anestesia con oppioide o con propofol i tempi medi per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti. Reversibilità Il blocco neuromuscolare a seguito di somministrazione del cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di un agente antagonista che comporti un recupero di T1 del 10%. Dosaggio nei pazienti pediatrici Intubazione endotracheale (pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età) Come per gli adulti, la dose del cisatracurio raccomandata nell’intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5–10 secondi. L’intubazione endotracheale può essere condotta nei 120 secondi successivi alla somministrazione del cisatracurio. La tabella sotto riportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose. Cisatracurio non è stato studiato per l’intubazione nella Classe III–IV ASA dei pazienti pediatrici. Esistono dati limitati circa l’utilizzo del cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di una certa importanza o di lunga durata. Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età, il cisatracurio ha una più breve durata clinica efficace e un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quelli osservati negli adulti sottoposti a simili condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente. Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Dose iniziale di Cisatracurio mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del 90%	Tempo (min) alla massima riduzione	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	1,4	2,0	52
0,15	oppioide	1,4	1,9	47

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni

Dose iniziale di Cisatracurio mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del 90%	Tempo (min) alla massima riduzione	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	2,3	3,0	43
0,15	oppioide	2,6	3,6	38

Quando non è richiesto l’impiego del cisatracurio per l’intubazione: può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella sottostante vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

Dose iniziale di Cisatracurio mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (min) per la riduzione del 90%	Tempo (min) alla massima riduzione	Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,08	alotano	1,7	2,5	31
0,1	oppioide	1,7	2,8	28

La somministrazione del cisatracurio dopo quella del suxametonio non è stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5). L’alotano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose del cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull’uso del cisatracurio in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati. Tuttavia tali agenti possono prolungare la durata di efficacia clinica di una dose del cisatracurio. Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni) Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento del cisatracurio. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi supplementari consecutive del cisatracurio non determinano un accumulo dell’effetto del blocco neuromuscolare. Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioidi. Recupero spontaneo Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose del cisatracurio somministrata. Durante l’anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti. Reversibilità Il blocco neuromuscolare prodotto dal cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione dell’agente antagonista con un recupero medio di T1 del 13%. – Uso mediante infusione endovenosa Dosaggio negli adulti e bambini dai 2 ai 12 anni. Il mantenimento del blocco neuromuscolare è ottenuto con l’infusione di Cisatracurio Kabi. Una velocità di infusione iniziale di 3 mcg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T1 tra l’89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una velocità di infusione di 1–2 mcg/kg/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) deve essere idonea a mantenere il blocco in questo intervallo nella maggior parte dei pazienti. Una riduzione della velocità di infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5). La velocità di infusione dipende dalla concentrazione del cisatracurio nella soluzione di infusione, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La tabella seguente fornisce delle linee guida per l’infusione di Cisatracurio Kabi non diluito. Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi

Peso del paziente (kg)	Dose (mcg/kg/min)				Velocità di infusione
	1,0	1,5	2,0	3,0
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/ora
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/ora
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/ora

L’infusione continua del cisatracurio a velocità costante non è stata associata con l’incremento progressivo o la riduzione dell’effetto bloccante neuromuscolare. Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell’infusione procede ad una velocità paragonabile a quella osservata dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo. – Uso mediante iniezione in bolo endovenoso e/o mediante infusione endovenosa Dosaggio negli adulti Unità di Terapia Intensiva (UTI) Cisatracurio Kabi può essere somministrato mediante dose in bolo e/o infusione in pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva. Una velocità iniziale di infusione di 3 mcg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti in unità di terapia intensiva. Si può presentare un’ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 mcg/kg/min [(intervallo da 0,5 a 10,2 mcg/kg (peso corporeo)/min (da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora)]. Il tempo medio per il recupero completo spontaneo dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è stato di circa 50 minuti. Il profilo del recupero dopo infusioni del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell’infusione. Categorie speciali di pazienti Dosaggio nei pazienti anziani Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, si può presentare una insorgenza ritardata. Dosaggio nei pazienti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione renale normale ma si può presentare una insorgenza ritardata. Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con malattia epatica all’ultimo stadio non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione epatica normale ma si può presentare una insorgenza leggermente più rapida. Dosaggio nei pazienti con malattie cardiovascolari Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I–III New York Heart Association) sottoposti a un intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico (CABG), il cisatracurio, nelle dosi studiate [fino a 0,4 mg/kg (8xED95) incluse], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia, esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti. Il cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia. Popolazione pediatrica Dosaggio nei neonati (con meno di 1 mese di età) L’impiego del cisatracurio nei neonati non è raccomandato in quanto non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Modo di somministrazione Cisatracurio Kabi è per somministrazione endovenosa. Cisatracurio Kabi non contiene conservanti ed è per un solo utilizzo. Il medicinale deve essere controllato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se chiara e incolore o pressoché da incolore a giallo chiaro o giallo verdastro, praticamente priva di particelle e se il contenitore non è danneggiato. Se l’aspetto è cambiato o se il contenitore è danneggiato, il prodotto deve essere scartato. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6..

Ipersensibilità al cisatracurio, all’atracurio o all’acido benzensolfonico.

Informazioni specifiche sul prodotto Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Si deve usare cautela quando si somministra il cisatracurio a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri agenti bloccanti neuromuscolari poiché è stato segnalato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra agenti bloccanti neuromuscolari. Il cisatracurio non ha significative proprietà di blocco gangliare o vagale. Pertanto il cisatracurio non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l’intervento chirurgico. Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari hanno presentato un notevole aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg è raccomandata in questi pazienti. Gravi anomalie acido–base e/o degli elettroliti nel siero possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti agli agenti bloccanti neuromuscolari. Non ci sono informazioni sull’utilizzo del cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi sui suini predisposti all’ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome. Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28° C). La velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento chirurgico in queste condizioni può essere significativamente ridotta. Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti. Cisatracurio Kabi è ipotonico e non deve essere applicato nella linea di infusione di una trasfusione ematica. Pazienti nei reparti di Unità di Terapia Intensiva (UTI) Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell’atracurio, è stata associata ad ipotensione transitoria e, in alcune specie, ad effetti eccitatori cerebrali. Nelle specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio. In accordo con la ridotta velocità di infusione di cisatracurio richiesta, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle dopo infusione di atracurio. Ci sono state rare segnalazioni di crisi convulsive in pazienti in unità di terapia intensiva che hanno ricevuto l’atracurio ed altri agenti. Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia). Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

Molti farmaci hanno dimostrato di influenzare l’entità e/o la durata dell’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, compresi i seguenti: Effetto aumentato: – con medicinali anestetici come l’alotano, l’enflurano e l’isoflurano (vedere paragrafo 4.2) e la ketamina, – con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, – con altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), – con antiaritmici (inclusi il propranololo, i bloccanti del canale del calcio, la lidocaina, la procainamide, la chinidina), – con diuretici (inclusi furosemide e possibilmente tiazidi, mannitolo e acetazolamide), – con sali di magnesio e di litio, – con agenti bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio). Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o di fatto indurre una sindrome miastenica; può verificarsi un aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali agenti comprendono diversi antibiotici, beta–bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D–penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio. La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può essere difficile da antagonizzare con gli anticolinesterasici. Effetto ridotto Un effetto ridotto è stato osservato dopo somministrazione cronica precedente di fenitoina o carbamazepina. Il trattamento con anticolinesterasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l’entità del blocco neuromuscolare con il cisatracurio. Nessun effetto La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo del cisatracurio o sulla velocità di infusione necessaria.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie:

Molto comune	≥ 1/10
Comune	≥ 1/100, < 1/10
Non comune	≥ 1/1.000, < 1/100
Raro	≥ 1/10.000, < 1/1.000
Molto raro	< 1/10.000
Non nota	Non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Disturbi del sistema immunitario: Molto rari: reazioni anafilattiche Reazioni anafilattiche di vario grado di gravità sono state osservate dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, reazioni anafilattiche gravi sono state segnalate nei pazienti che ricevono il cisatracurio in associazione con uno o più agenti anestetici. Patologie cardiache: Comuni: Bradicardia Patologie vascolari: Comuni: Ipotensione Non comuni: Arrossamenti cutanei Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comuni: Broncospasmo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Molto rare: Miopatia, debolezza muscolare Sono stati segnalati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all’uso prolungato di miorilassanti in pazienti gravi ricoverati in Unità di Terapia Intensiva. La maggior parte dei pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi. Questi eventi sono stati segnalati raramente in associazione con il cisatracurio e non è stata stabilita una relazione causale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del cisatracurio in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Cisatracurio Kabi non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Allattamento Non ci sono informazioni riguardanti l’escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Non si può escludere il rischio per il lattante. A causa della breve emivita, non ci si aspetta un’influenza sul lattante se la madre ricomincia ad allattare dopo che gli effetti della sostanza sono terminati. Come precauzione l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2 – 8° C). Non congelare. Tenere le fiale nell’astuccio per proteggerle dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione e prima apertura del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2,68 mg di cisatracurio besilato equivalente a 2 mg di cisatracurio. 1 fiala da 2,5 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato equivalente a 5 mg di cisatracurio. 1 fiala da 5 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 13,4 mg di cisatracurio besilato equivalente a 10 mg di cisatracurio. 1 fiala da 10 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 26,8 mg di cisatracurio besilato equivalente a 20 mg di cisatracurio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

Acido benzensolfonico 1% (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi e segni Si prevede che il principale segno del sovradosaggio con il cisatracurio sia rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze. Trattamento È essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l’ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata. Sarà necessaria una sedazione completa, poiché il cisatracurio non altera lo stato di coscienza. Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici non appena è evidente il recupero spontaneo.