Certican 0,25 mg compresse dispersibili, 60 compresse in blister alu/pa/alu/pvc

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d’organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus. Posologia Adulti Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda un dosaggio di 1,0 mg due volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la dose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilità, alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco). Popolazioni speciali Pazienti neri L’incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un’efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull’uso di everolimus nei pazienti neri. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l’uso di Certican nel trapianto di rene (vedere paragrafi 5.1 e 5.2) e non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla posologia. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, Certican non deve essere usato (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani (≥ 65 anni) L’esperienza clinica in pazienti con età >65 anni è limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di ≥65-70 anni di età (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale Non sono richieste modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalità epatica compromessa Le concentrazioni ematiche minime di everolimus devono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalità epatica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh Class A), a circa la metà della dose normale nei pazienti con moderata compromissione (Child Pugh-Class B) ed a circa un terzo della dose normale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sono di seguito elencate le dosi ridotte arrotondate al più vicino dosaggio in compresse: Tabella 1 Riduzione della dose di Certican in pazienti con compromissione epatica

	Funzionalità epatica normale	Lieve compromissione epatica (ChildPugh A)	Moderata compromissione epatica (ChildPugh B)	Grave compromissione epatica (ChildPugh C)
Trapianto di rene e di cuore	0,75 mg bid	0,5 mg bid	0,5 mg bid	0,25 mg bid
Trapianto di fegato	1 mg bid	0,75 mg bid	0,5 mg bid	0,5 mg bid

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) Si raccomanda l’uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazione quando è necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporina o di tacrolimus. Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazione ematica di everolimus. Sulla base dell’analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si è riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus ≥3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto di rene, di cuore e di fegato. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato è di 8 ng/ml. L’esposizione superiore ai 12 ng/ml non è stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano su metodi cromatografici. È particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente il dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse. Teoricamente, l’aggiustamento del dosaggio di Certican deve essere basato sulle concentrazioni minime ottenute > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. Poiché esiste una interazione tra ciclosporina ed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell’esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioni ematiche minime <50 ng/ml). I pazienti con compromissione epatica devono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell’intervallo di esposizione di 3-8 ng/ml. Dopo l’inizio del trattamento o dopo l’aggiustamento del dosaggio, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 4-5 giorni fino ad osservare concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica il prolungamento dell’emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus.Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l’esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale. Sulla base dell’esperienza acquisita dallo studio A2309, la riduzione dell’esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatamente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime (C₀). Tabella 2 Trapianto di rene: finestre di riferimento raccomandate di concentrazioni ematiche minime di ciclosporina

C0 di riferimento per ciclosporina (ng/mL)	Mese 1	Mesi 2-3	Mesi 4-5	Mesi 6-12
Gruppi Certican	100-200	75-150	50-100	25-50

(Le concentrazioni misurate C₀ e C₂ sono illustrate nel paragrafo 5.1). Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che le concentrazioni ematiche minime allo steady state di everolimus siano uguali o superiori a 3 ng /ml. Sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con concentrazioni ematiche minime (C₀) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o con concentrazioni C₂ inferiori a 350 ng/ml nella fase di mantenimento. Se il paziente non può tollerare la riduzione dell’esposizione alla ciclosporina, deve essere riconsiderato il trattamento continuato con Certican. Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di cuore: In pazienti con trapianto di cuore in fase di mantenimento la dose di ciclosporina deve essere ridotta in relazione alle condizioni cliniche del paziente, per migliorare la funzionalità renale. In caso di compromissione progressiva della funzionalità renale o se la clearance della creatinina fosse < 60 ml/min, lo schema di trattamento dovrà essere aggiustato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, il dosaggio di ciclosporina può essere basato sulle concentrazioni ematiche minime (C₀) di ciclosporina. Vedere paragrafo 5.1 per l’esperienza con concentrazioni ematiche ridotte di ciclosporina. Nel trapianto di cuore sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con concentrazioni ematiche minime (C₀) di ciclosporina di 50-100 mL dopo 12 mesi. Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che le concentrazioni ematiche pre-dose di everolimus allo steady state siano pari o superiori a 3 ng/ml. Raccomandazioni in merito alla dose di tacrolimus da utilizzare nel trapianto di fegato Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato l’esposizione a tacrolimus deve essere ridotta per minimizzare la tossicità renale correlata all’inibizione della calcineurina. La dose di tacrolimus deve essere ridotta a partire da circa 3 settimane dopo l’inizio della somministrazione in associazione a Certican, con l’obiettivo di raggiungere concentrazioni ematiche minime (C₀) di tacrolimus di 3-5 ng/ml. In uno studio clinico controllato, la sospensione completa di tacrolimus è stata associata ad un aumento del rischio di rigetti acuti. Certican non è stato valutato in studi clinici controllati in associazione a dosi piene di tacrolimus. Modo di somministrazione Certican è solo per uso orale. La dose giornaliera di Certican deve essere somministrata unicamente per via orale, suddivisa in due dosi, sempre con o sempre senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e contemporaneamente alla somministrazione della ciclosporina in microemulsione o di tacrolimus (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco). Per ulteriori istruzioni vedere paragrafo 6.6.

Certican è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gestione dell’immunosoppressione Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L’associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata. L’uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato. Associazione con induzione da timoglobulina Si consiglia stretta cautela con l’uso di un regime terapeutico comprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 - vedere paragrafo 5.1) è stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell’incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un’induzione con globulina di coniglio anti-timocita. Infezioni gravi ed opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, Certican compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad una carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalità renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Certican sono state riportate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con Certican è stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Compromissione della funzionalità epatica Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C₀) di everolimus e l’aggiustamento della dose di everolimus nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). A causa di una più lunga emivita di everolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimus dopo l’inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. Interazione con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale Si deve porre cautela quando Certican è assunto in associazione a substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Certican è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che è stato somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.5). Interazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4 Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Certican con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina), a meno che il beneficio non superi il rischio. Si raccomanda di controllare le concentrazioni ematiche minime di everolimus, quando in concomitanza a Certican, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5). Linfomi ed altri tumori maligni I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all’intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l’esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata. Iperlipidemia Nei pazienti sottoposti a trapianto, l’uso di Certican con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l’iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Angioedema Certican è stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi riportati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante. Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus Nel trapianto renale e cardiaco, Certican in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l’uso in combinazione con Certican. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. In uno studio nel trapianto di fegato, Certican in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus non è risultato peggiorare la funzionalità renale in confronto a tacrolimus ad esposizione standard senza Certican. Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionalità renale in tutti i pazienti. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente a Certican. Proteinuria L’uso di Certican con inibitori della calcineurina in pazienti trapiantati renali è stato associato ad aumento di proteinuria. Il rischio aumenta con concentrazioni ematiche di everolimus più elevate. In pazienti trapiantati renali con proteinuria lieve, in corso di terapia immunosoppressiva di mantenimento con inibitori della calcineurina (CNI), sono state riportate segnalazioni di peggioramento della proteinuria quando il CNI è stato sostituito da Certican. È stata osservata la reversibilità con l’interruzione di Certican e la reintroduzione del CNI. La sicurezza e l’efficacia del passaggio da un CNI a Certican in tali pazienti non è stata accertata. I pazienti che assumono Certican devono essere monitorati per la proteinuria. Trombosi del rene trapiantato Soprattutto entro i primi 30 giorni dopo il trapianto, è stato riportato un rischio aumentato di trombosi arteriosa e venosa del rene con conseguente perdita del trapianto. Complicazioni nella guarigione della ferita Certican, come altri inibitori del mTOR, può compromettere la guarigione aumentando l’incidenza di complicazioni post-trapianto come deiscenza della ferita, accumulo di liquidi e infezione della ferita che possono richiedere un’ulteriore attenzione chirurgica. Il linfocele tra questi eventi è quello riportato più frequentemente in pazienti trapiantati di rene e tende ad essere più frequente in pazienti con un indice di massa corporea più alto. La frequenza di versamento pericardico e pleurico è aumentata in pazienti trapiantati di cuore e la frequenza di ernie incisionali è aumentata in pazienti trapiantati di fegato. Microangiopatia trombotica/porpora trombotica trombocitopenica /sindrome uremica emolitica La somministrazione concomitante di Certican con un inibitore della calcineurina (CNI) può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica indotta da CNI / porpora trombotica trombocitopenica / microangiopatia trombotica. Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso, possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato. Malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettiva ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Certican sono stati segnalati casi di ILD che generalmente si sono risolti con l’interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi. Tuttavia, si sono verificati anche casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Diabete mellito di nuova insorgenza È stato dimostrato che Certican aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza dopo trapianto. In pazienti trattati con Certican le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorate. Infertilità maschile In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l’infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Certican. Rischio di intolleranza agli eccipienti Certican compresse dispersibili contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio - galattosio non devono assumere questo medicinale.

Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l’eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanza attiva per tipo di interazione	Interazione - Modifica diAUC/Cmax di everolimus. Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	AUC ↑15,3 volte (intervallo 11,2- 22,5)	La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4/PgP non è raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi.
	Cmax ↑4,1 volte (intervallo 2,6-7,0)
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC ↑4,4 volte (intervallo 2,0- 12,6)	Si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi inibitori del CYP3A4/PgP vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Usare cautela quando non può essere evitata la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o di inibitori di PgP.
	Cmax ↑2,0-volte (intervallo 0,93,5)
Imatinib	AUC ↑3,7 volte
	Cmax ↑2,2 volte
Verapamil	AUC ↑3,5 volte (intervallo 2,2- 6,3)
	Cmax ↑2,3 volte (intervallo1,3-3,8)
Ciclosporina orale	AUC ↑2,7 volte (intervallo 1,54,7)
	Cmax ↑1,8 volte (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem, nicardipina
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altricibi che influenzanoCYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia ampiamente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	AUC ↓63% (intervallo 0-80%)	La co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A4 non è raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi.
	Cmax ↓58% (intervallo 10-70%)
Rifabutina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Carbamazepina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Fenitoina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Fenobarbitale	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.	Si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del CYP3A4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.	Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus: Octreotide La co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP) La somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substrati del CYP3A4 somministrati per via orale Sulla base di risultati in vitro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia non può essere esclusa l’inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e ad un aumento del 30% dell’AUC di midazolam. È probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus può influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4 cosomministrati per via orale. Tuttavia non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per via sistemica. Se everolimus è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che è stato somministrato per via orale. Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican può essere meno efficace. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

a) Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall’analisi dell’incidenza a 12 mesi di eventi riportati in studi controllati, randomizzati multicentrici che valutavano l’associazione di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, vedere paragrafo 5.1). L’associazione di Certican e tacrolimus è stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi più comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficoltà di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensità e durata). Negli studi che associavano Certican e ciclosporina è stato osservato un aumento della creatinina sierica più frequentemente nei pazienti trattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a dose ridotta è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell’aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto tabulato delle reazioni avverse La tabella 4 contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell’ambito degli studi clinici di fase III. Se non riportato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraverso un’incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Certican verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Certican, o sulla base della stessa incidenza nel caso l’evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse è relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa è stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 - < 1/100); raro (≥1/10.000 - < 1/1.000); molto raro <1/10.000). Tabella 4 Reazioni avverse di correlazione possibile o probabile a Certican

Organo o Apparato	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Infezioni (virali, batteriche e micotiche), infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e polmonari (polmonite inclusa)¹, infezioni del tratto urinario²
	Comune	Sepsi, infezione della ferita
Tumori benigni, maligni e non specificati	Comune	Tumori maligni o non specificati, tumori della pelle maligni e non specificati
	Non comune	Linfomi/malattie linfoproliferative post-trapianto (PTDL)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia¹
	Comune	Pancitopenia, microangiopatie trombotiche (inclusi porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica)
Patologie endocrine	Non comune	Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell’FSH e dell’LH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellito di nuova insorgenza, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia, ansia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Mal di testa
Patologie cardiache	Molto comune	Versamento pericardico³
	Comune	Tachicardia
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione, eventi tromboembolici venosi
	Comune	Linfocele4, epistassi, trombosi del rene trapiantato
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Versamento pleurico¹, tosse¹, dispnea¹
Patologie gastrointestinali	Non comune	Malattia polmonare interstiziale5
	Molto comune	Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
	Comune	Pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca, dolore orofaringeo
Patologie epatobiliari	Non comune	Epatite non infettiva, itterizia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Angioedema6, acne, rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie	Comune	Proteinuria², necrosi tubulare renale7
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Disfunzione erettile, disturbo mestruale (inclusa amenorrea e menorragia)
	Non comune	Cisti ovarica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Edema periferico, dolore, compromissione della guarigione, piressia
	Comune	Ernia incisionale
Esami diagnostici	Comune	Alterazioni degli enzimi epatici8

¹ comune nel trapianto renale ² comune nel trapianto di cuore ³ nel trapianto di cuore ⁴ nel trapianto di rene e di cuore ⁵ La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causati da eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti. ⁶ soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori ⁷ nel trapianto di rene ⁸ γ-GT, AST, ALT elevate c) Descrizione di reazioni avverse selezionate Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l’infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Certican. In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. In studi clinici controllati in cui un totale di 3256 pazienti trattati con Certican in combinazione con altri immunosoppressori venivano monitorati per almeno 1 anno, un totale di 3,1% ha sviluppato tumori maligni, con l’1,0% di tumori maligni della pelle e lo 0,60% di linfomi o di alterazioni linfoproliferative. Casi di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, talora fatali, sono occorsi in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Certican compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Certican e/o l’aggiunta di glucocorticoidi. Tuttavia si sono verificati anche casi fatali. d) Reazioni avverse da segnalazioni spontanee post marketing Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post marketing con Certican tramite segnalazioni spontanee e casi in letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo sicuro la loro frequenza, che pertanto è classificata come non nota. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazioni per sistemi e organi secondo di MedDRA. In ciascuna classe per sistema e organo, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5 Reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee e letteratura (frequenza non nota)

Sistema d’organo	Incidenza	Reazione avversa
Patologie vascolari	Non nota	Vasculite leucocitoclastica, Linfedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Proteinosi alveolare polmonare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Eritroderma

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Certican in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva, inclusa tossicità fetale ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l’assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Allattamento Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare al seno. Fertilità In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR (vedere paragrafo 4.4, 4.8, e 5.3). La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota; tuttavia sono state osservate infertilità maschile e amenorrea secondaria.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Ogni compressa dispersibile contiene 0,1/0,25 mg di everolimus. Eccipiente(i) con effetto noto: Ogni compressa dispersibile contiene 1/2 mg di lattosio monoidrato e 72/179 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Butilidrossitoluene (E321) Magnesio stearato (E470 B) Lattosio monoidrato Ipromellosa Tipo 2910 Crospovidone Tipo A Lattosio anidro Silice colloidale anidra

Negli studi su animali, everolimus ha mostrato un basso potenziale di tossicità acuta. Non sono stati osservati casi di mortalità o di tossicità grave dopo somministrazione orale di dosi singole di 2.000 mg/kg (test limite) nel topo o nel ratto. Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata, si è verificato un solo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg di everolimus in un bambino di due anni, senza alcuna osservazione di eventi avversi. Dosi singole fino a 25 mg sono state somministrate a pazienti sottoposti a trapianto con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.