Celsentri 25 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe/alu) 120 compresse

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia Prima di iniziare il trattamento con CELSENTRI è necessario confermare che è presente solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero che il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) utilizzando un test adeguatamente validato e sensibile su un campione di sangue appena prelevato. Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il tropismo virale non può essere previsto in modo sicuro in base all’anamnesi sui trattamenti precedenti e alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati. Non sono attualmente disponibili dati sul riutilizzo di CELSENTRI in pazienti che al momento presentano solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico, ma che hanno una storia di fallimento con CELSENTRI (o con altri antagonisti CCR5) con un virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto. Non sono disponibili dati sul passaggio da un medicinale di una classe antiretrovirale diversa a CELSENTRI in pazienti virologicamente soppressi. Devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Adulti La dose raccomandata di CELSENTRI è 150 mg (con potente inibitore del CYP3A con o senza un potente induttore del CYP3A), 300 mg (senza potenti inibitori o induttori del CYP3A) o 600 mg due volte al giorno (con potente induttore del CYP3A senza un potente inibitore del CYP3A) in base ad interazioni con terapia antiretrovirale concomitante ed altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Bambini dai 2 anni di età e di peso corporeo di almeno 10 kg La dose raccomandata di CELSENTRI deve essere basata sul peso corporeo (kg) e non deve superare la dose raccomandata degli adulti. Se un bambino non è in grado di deglutire efficacemente le compresse di CELSENTRI, deve essere prescritta la soluzione orale (20 mg per mL) (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di CELSENTRI soluzione orale). La dose raccomandata di CELSENTRI differisce in base ad interazioni con terapia antiretrovirale concomitante ed altri medicinali. Fare riferimento al paragrafo 4.5 per il corrispondente dosaggio nell’adulto. Molti medicinali hanno effetti marcati sulla esposizione a maraviroc a causa di interazioni farmacologiche. Prima di decidere la dose di CELSENTRI in base al peso, si prega di fare riferimento alla Tabella 2 nel paragrafo 4.5 per determinare accuratamente la corrispondente dose nell’adulto. La dose pediatrica corrispondente può quindi essere ottenuta dalla Tabella 1 seguente. Se l’incertezza persiste, contattare un farmacista per un consiglio. Tabella 1 Regime posologico raccomandato nei bambini dai due anni di età in poi e di peso di almeno 10 kg

Dosaggio degli adulti*	Medicinali concomitanti	Dose di CELSENTRI nei bambini in base al peso
		da 10 a meno di 20 kg	da 20 a meno di 30 kg	da 30 a meno di 40 kg	almeno 40 kg
150 mg due volte al giorno	CELSENTRI con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A (con o senza un induttore del CYP3A)	50 mg due volte al giorno	75 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno	150 mg due volte al giorno
300 mg due volte al giorno	CELSENTRI con medicinali che non sono potenti inibitori del CYP3A o potenti induttori del CYP3A	I dati a sostegno di queste dosi sono carenti.		300 mg due volte al giorno	300 mg due volte al giorno
600 mg due volte al giorno	CELSENTRI con medicinali che sono induttori del CYP3A (senza un potente inibitore del CYP3A)	I dati a sostegno di queste dosi sono carenti e CELSENTRI non è raccomandato in bambini che assumono in concomitanza medicinali interagenti che negli adulti richiederebbero una dose di 600 mg due volte al giorno.

* Basato sulle interazioni farmacologiche (fare riferimento al paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani L’esperienza nei pazienti di età > 65 anni è limitata (vedere paragrafo 5.2), pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione. Compromissione renale Nei pazienti adulti con clearance della creatinina <80 mL/min, che sono anche in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4, l’intervallo della dose di maraviroc deve essere aggiustato a 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Esempi di agenti/regimi terapeutici con tale potente attività inibitoria del CYP3A4 sono: • inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (con l’eccezione di tipranavir/ritonavir) • cobicistat • itraconazolo, voriconazolo, claritromicina e telitromicina • telaprevir e boceprevir. CELSENTRI deve essere impiegato con cautela nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min) in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non esistono dati disponibili per raccomandare una dose specifica nei pazienti pediatrici con compromissione renale. Pertanto, CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti adulti con compromissione epatica e nessun dato è disponibile per raccomandare una specifica dose nei pazienti pediatrici. Pertanto, CELSENTRI deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti pediatrici (bambini di età inferiore a 2 anni o di peso corporeo inferiore a 10 kg) La sicurezza e l’efficacia di CELSENTRI nei bambini di età inferiore a 2 anni o di peso corporeo inferiore a 10 kg non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Nessun dato è disponibile. Modo di somministrazione Uso orale

Ipersensibilità al principio attivo, alle arachidi o alla soia oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Generale Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di maraviroc non sono state studiate in modo specifico in pazienti con disturbi epatici di base significativi. Casi di epatotossicità ed insufficienza epatica con reazioni allergiche sono stati segnalati in associazione all’uso di maraviroc. Inoltre, un aumento delle reazioni avverse epatiche è stato osservato con maraviroc nell’ambito degli studi condotti su soggetti con infezioni da HIV già trattati, sebbene non si sia verificato un aumento complessivo delle alterazioni dei test di funzionalità epatica di Grado 3/4 secondo i criteri ACTG (vedere paragrafo 4.8). I disturbi epatobiliari sono stati riportati in pazienti non precedentemente trattati ad una frequenza non comune e bilanciata tra i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica in fase attiva, possono presentare un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati in base alla pratica standard. L’interruzione del trattamento con maraviroc deve essere fortemente presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano segni o sintomi di epatite acuta, in particolare se si sospetta un’ipersensibilità farmaco-correlata, o nei pazienti con aumento delle transaminasi epatiche associato a rash o ad altri sintomi sistemici di possibile ipersensibilità (ad es. rash con prurito, eosinofilia o IgE elevate). Sono disponibili dati limitati in pazienti con co-infezioni da virus dell’epatite B e/o C (vedere paragrafo 5.1). È necessario prestare attenzione quando questi pazienti vengono trattati. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B e/o C, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con ridotta funzionalità epatica e pertanto maraviroc deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni gravi cutanee e di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità compresi eventi gravi e potenzialmente pericolosi per la vita sono stati riportati nei pazienti che assumevano maraviroc, nella maggior parte dei casi in associazione con altri medicinali associati a tali reazioni. Queste reazioni includevano rash, febbre e talvolta disfunzione d’organo e insufficienza epatica. Sospendere immediatamente maraviroc e gli altri agenti sospetti se si sviluppano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità. Lo stato clinico e gli esami del sangue devono essere monitorati e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto. Sicurezza cardiovascolare I dati sull’uso di maraviroc in pazienti con grave malattia cardiovascolare sono limitati; pertanto, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con maraviroc. Negli studi pivotal su pazienti già precedentemente trattati gli eventi di coronaropatia sono stati più comuni nei pazienti in trattamento con maraviroc rispetto a quelli in trattamento con placebo (11 eventi su 609 pazienti/anno rispetto a 0 eventi su 111 pazienti/anno al follow-up). Nel trattamento dei pazienti non precedentemente trattati tali eventi si sono verificati ad una frequenza bassa simile nei pazienti trattati con maraviroc e in quelli del gruppo di controllo (efavirenz). Ipotensione posturale Quando maraviroc è stato somministrato in studi condotti su volontari sani a dosi superiori alla dose raccomandata, i casi di ipotensione posturale sintomatica sono stati osservati ad una frequenza superiore a quella del placebo. Occorre prestare attenzione quando maraviroc viene somministrato in pazienti in trattamento concomitante con medicinali noti per abbassare la pressione del sangue. Maraviroc deve anche essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave e nei pazienti che hanno fattori di rischio o anamnesi di ipotensione posturale. I pazienti con co-morbidità cardiovascolari potrebbero essere ad aumentato rischio di reazioni avverse cardiovascolari scatenate dall’ipotensione posturale. Compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale grave trattati con potenti inibitori del CYP3A o inibitori della proteasi (PI) potenziati e maraviroc può verificarsi un aumento del rischio di ipotensione posturale. Questo rischio è dovuto a potenziali incrementi delle concentrazioni massime di maraviroc quando in questi pazienti maraviroc viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A o con PI potenziati. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato anche riportato il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Tropismo Maraviroc deve essere utilizzato solo quando viene identificata un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero quando il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) documentata con un test adeguatamente validato e sensibile (vedere paragrafi 4.1, 4.2 e 5.1). Negli studi clinici di maraviroc è stato utilizzato il test Trofile della Monogram. Il tropismo virale non può essere previsto in base all’anamnesi dei trattamenti precedenti o alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati. Cambiamenti nel tropismo virale si verificano nel corso dell’infezione in pazienti infetti con il virus HIV-1. Pertanto, è necessario iniziare il trattamento subito dopo il test del tropismo. È stato osservato che la resistenza ad altre classi antiretrovirali è risultata simile nel virus CXCR4-tropico precedentemente non documentato ed appartenente alla popolazione virale minore, rispetto a quella riscontrata nel virus CCR5-tropico. Sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto in pazienti non trattati in precedenza, l’impiego di maraviroc non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Aggiustamento posologico I medici devono assicurare che venga effettuato un appropriato aggiustamento del dosaggio di maraviroc quando maraviroc viene co-somministrato con potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4 dal momento che le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici possono esserne influenzati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vedere anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli altri medicinali antiretrovirali utilizzati nell’associazione. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Potenziali effetti sull’immunità Gli antagonisti CCR5 possono compromettere la risposta immunitaria ad alcune infezioni. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni come la tubercolosi in fase attiva e le infezioni micotiche invasive. Negli studi principali, l’incidenza delle infezioni che definiscono l’AIDS è stata simile tra i bracci di trattamento con maraviroc e placebo. Lecitina di soia CELSENTRI contiene lecitina di soia. CELSENTRI non deve essere utilizzato se un paziente è ipersensibile alle arachidi o alla soia.

Maraviroc è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5. La somministrazione concomitante di maraviroc con i medicinali che inducono il CYP3A4 può ridurre le concentrazioni di maraviroc e i suoi effetti terapeutici. La somministrazione concomitante di maraviroc e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di maraviroc. Si raccomanda un aggiustamento della dose di maraviroc quando co-somministrato con potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4. Ulteriori dettagli sui medicinali somministrati insieme a maraviroc sono riportati di seguito (vedere Tabella 2). Maraviroc è un substrato dei trasportatori glicoproteina-P e OATP1B1, ma l’effetto di questi trasportatori sull’esposizione a maraviroc non è noto. Sulla base dei dati in vitro e clinici, il potenziale effetto di maraviroc sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza è basso. Gli studi in vitro hanno evidenziato che maraviroc non inibisce OATP1B1, MRP2 o alcuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Maraviroc non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di midazolam, sui contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel o sul rapporto 6β-idrossicortisolo/cortisolo urinari e ciò suggerisce che non vi è né inibizione né induzione del CYP3A4 in vivo. Con concentrazioni più elevate di maraviroc non è possibile escludere una potenziale inibizione del CYP2D6. La clearance renale rappresenta circa il 23% della clearance totale di maraviroc quando maraviroc viene somministrato in assenza di inibitori del CYP3A4. Studi in vitro hanno dimostrato che maraviroc non inibisce alcuno dei principali trasportatori di captazione renale a concentrazioni clinicamente rilevanti (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 e OCTN2). Inoltre, la somministrazione concomitante di maraviroc con tenofovir (substrato per l’eliminazione renale) e co-trimossazolo (contiene trimetoprim, un inibitore del trasporto cationico a livello renale) non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di maraviroc. Inoltre, la somministrazione concomitante di maraviroc e lamivudina/zidovudina non ha evidenziato un effetto di maraviroc sulla farmacocinetica di lamivudina (eliminata principalmente per via renale) o di zidovudina (metabolismo non-P450 e clearance renale). Maraviroc inibisce la glicoproteina-P in vitro (IC₅₀ è 183 mcM). Inoltre, maraviroc non interferisce in maniera significativa sulla farmacocinetica della digossina in vivo. Non si può escludere che maraviroc possa incrementare l’esposizione al substrato della glicoproteina-P, dabigatran etexilato. Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche negli adulti ^acon altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose di CELSENTRI utilizzata nello studio)	Effetti sui livelli di principio attivo Variazione della media geometrica, se non diversamente indicato	Raccomandazioni sulla cosomministrazione negli adulti
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Potenziatori farmacocinetici
Cobicistat	Interazione non studiata.	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un regime contenente cobicistat.
	Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Lamivudina 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Lamivudina AUC12: ↔ 1,13	Nessuna interazione significativa osservata/prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e NRTI possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Lamivudina Cmax: ↔ 1,16
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↔ 1,03
	Maraviroc Cmax: ↔ 1,03
	Le concentrazioni di tenofovir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Zidovudina AUC12: ↔ 0,98
	Zidovudina Cmax: ↔ 0,92
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Inibitori dell’integrasi
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg QD (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)	Elvitegravir come singolo agente è indicato solo in associazione con alcuni PI potenziati con ritonavir. Elvitegravir di per sé non dovrebbe influenzare l’esposizione a maraviroc ad un livello clinicamente rilevante e l’effetto osservato è attribuito a ritonavir. Pertanto, la dose di CELSENTRI deve essere modificata in linea con la raccomandazione per la cosomministrazione con la rispettiva associazione PI/ritonavir (vedere ’Inibitori della proteasi’).
	Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
	Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
	Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
	Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
	Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↓ 0,86	Nessuna interazione clinicamente significativa osservata. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e raltegravir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Maraviroc Cmax: ↓ 0,79
	Raltegravir AUC12: ↓ 0,63
	Raltegravir Cmax: ↓ 0,67
	Raltegravir C12: ↓ 0,72
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↓ 0,55	La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando cosomministrato con efavirenz in assenza di un potente inibitore del CYP3A4. Per l’associazione di efavirenz + PI, vedere di seguito le raccomandazioni specifiche per questa associazione.
	Maraviroc Cmax: ↓ 0,49
	Le concentrazioni di efavirenz non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↓ 0,47	Etravirina è approvata solo per l’impiego in associazione con gli inibitori della proteasi potenziati.Per l’impiego in associazione a etravirina + PI, vedere di seguito.
	Maraviroc Cmax: ↓ 0,40
	Etravirina AUC12: ↔ 1,06
	Etravirina Cmax: ↔ 1,05
	Etravirina C12: ↔ 1,08
Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Singola Dose)	Maraviroc AUC12: ↔ rispetto ai controlli storici	Il confronto con l’esposizione nei controlli storici suggerisce che CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e nevirapina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Maraviroc Cmax: ↑ rispetto ai controlli storici
	Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Inibitori della proteasi (PI)
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 3,57	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un PI; ad eccezione di quando associato a tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose di CELSENTRI deve essere 300 mg BID.
	Maraviroc Cmax: ↑ 2,09
	Le concentrazioni di atazanavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 4,88
	Maraviroc Cmax: ↑ 2,67
	Le concentrazioni di atazanavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 3,95
	Maraviroc Cmax: ↑ 1,97
	Le concentrazioni di lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 9,77
	Maraviroc Cmax: ↑ 4,78
	Le concentrazioni di saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 4,05
	Maraviroc Cmax: ↑ 2,29
	Le concentrazioni di darunavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici.
Nelfinavir	Sono disponibili dati limitati sulla cosomministrazione con nelfinavir. Nelfinavir è un inibitore potente del CYP3A4 e si prevede che aumenti le concentrazioni di maraviroc.
Indinavir	Sono disponibili dati limitati sulla cosomministrazione con indinavir. Indinavir è un inibitore potente del CYP3A4. L’analisi farmacocinetica di popolazione negli studi di fase 3 suggerisce che una riduzione della dose di maraviroc quando co-somministrato con indinavir, consente un’appropriata esposizione a maraviroc.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↔ 1,02
	Maraviroc Cmax: ↔ 0,86
	Le concentrazioni di tipranavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici.
Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 2,49	L’uso concomitante non è raccomandato. La riduzione significativa della Cmin di amprenavir osservata può risultare in un fallimento virologico nei pazienti.
	Maraviroc Cmax: ↑ 1,52
	Maraviroc C12: ↑ 4,74
	Amprenavir AUC12: ↓ 0,65
	Amprenavir Cmax: ↓ 0,66
	Amprenavir C12: ↓ 0,64
	Ritonavir AUC12: ↓ 0,66
	Ritonavir Cmax: ↓ 0,61
	Ritonavir C12: ↔ 0,86
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 2,53	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 600 mg due volte al giorno). L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
	Maraviroc Cmax: ↑ 1,25
	Le concentrazioni di efavirenz, lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 5,00
	Maraviroc Cmax: ↑ 2,26
	Le concentrazioni di efavirenz, saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Efavirenz e atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir	Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir in assenza di efavirenz si prevede un aumento dell’esposizione.
Etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↑ 3,10	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina ed un PI. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
	Maraviroc Cmax: ↑ 1,77
	Etravirina AUC12: ↔ 1,00
	Etravirina Cmax: ↔ 1,08
	Etravirina C12: ↓ 0,81
	Darunavir AUC12: ↓ 0,86
	Darunavir Cmax: ↔ 0,96
	Darunavir C12: ↓ 0,77
	Ritonavir AUC12: ↔ 0,93
	Ritonavir Cmax: ↔ 1,02
	Ritonavir C12: ↓ 0,74
Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir	Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir in assenza di etravirina, si prevede un aumento dell’esposizione.
ANTIBIOTICI
Sulfametossazolo/Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ↔ 1,11	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Maraviroc Cmax: ↔ 1,19
	Le concentrazioni di sulfametossazolo/trimetoprim non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC: ↓ 0,37	La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando cosomministrato con rifampicina in assenza di un inibitore potente del CYP3A4.Questo aggiustamento della dose non è stato studiato in pazienti HIV. Vedere anche paragrafo 4.4.
	Maraviroc Cmax: ↓ 0,34
	Le concentrazioni di rifampicina non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Rifampicina + efavirenz	L’associazione con due induttori non è stata studiata. Può esservi il rischio di livelli subottimali, con il rischio di perdita della risposta virologica e lo sviluppo di resistenza.	L’uso concomitante di CELSENTRI e rifampicina + efavirenz non è raccomandato.
Rifabutina + PI	Non sono stati studiati. Rifabutina è considerata un induttore più debole di rifampicina. Quando rifabutina viene associata agli inibitori della proteasi che sono inibitori potenti del CYP3A4 si prevede un effetto inibitorio netto su maraviroc.	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifabutina ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose deve essere di 300 mg due volte al giorno).Vedere anche paragrafo 4.4. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
Claritromicina, Telitromicina	Non sono stati studiati, ma sono entrambi inibitori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che aumentino le concentrazioni di maraviroc.	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con claritromicina e telitromicina.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina	Non sono stati studiati, ma questi sono induttori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che diminuiscano le concentrazioni di maraviroc.	La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando cosomministrato con carbamazepina, fenobarbital o fenitoina in assenza di un potente inibitore del CYP3A4.
ANTIMICOTICI
Chetoconazolo 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con chetoconazolo.
	Maraviroc Cmax: ↑ 3,38
	Le concentrazioni di chetoconazolo non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Itraconazolo	Non è stato studiato. Itraconazolo è un inibitore potente del CYP3A4 ed è prevedibile che aumenti l’esposizione a maraviroc.	La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con itraconazolo.
Fluconazolo	Fluconazolo è considerato un inibitore moderato del CYP3A4. Gli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose di maraviroc.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno deve essere somministrato con cautela quando cosomministrato con fluconazolo.
ANTIVIRALI
Anti-HBV
Interferone pegilato	Interferone pegilato non è stato studiato, non è prevista alcuna interazione.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e interferone pegilato possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
Anti-HCV
Ribavirina	Ribavirina non è stata studiata, non è prevista alcuna interazione.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e ribavirina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
MEDICINALI PER LA DIPENDENZA
Metadone	Non è stato studiato; nessuna interazione prevista.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
Buprenorfina	Non è stata studiata; nessuna interazione prevista.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
MEDICINALI IPOLIPEMIZZANTI
Statine	Non sono state studiate; nessuna interazione prevista.	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e le statine possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
ANTIARITMICI
Digossina 0,25 mg Singola Dose (maraviroc 300 mg BID)	Digossina AUCt:: ↔ 1,00	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e digossina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. L’effetto di maraviroc sulla digossina alla dose di 600 mg due volte al giorno non è stato studiato.
	Digossina Cmax: ↔ 1,04
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)	Etinilestradiolo AUCt:: ↔ 1,00	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno ed etinilestradiolo possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Etinilestradiolo Cmax: ↔ 0,99
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)	Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e levonorgestrel possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,01
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg Dose Singola (maraviroc 300 mg BID)	Midazolam AUC: ↔ 1,18	CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e midazolam possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
	Midazolam Cmax: ↔ 1,21
	Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
PRODOTTI A BASE DI ERBE
Erba di S. Giovanni (Hypericum Perforatum)	È prevedibile che la somministrazione di maraviroc con l’erba di S. Giovanni riduca considerevolmente le concentrazioni di maraviroc e determini livelli subottimali di maraviroc, causando una perdita della risposta virologica ed una possibile resistenza a maraviroc.	L’uso concomitante di maraviroc e l’erba di S. Giovanni o di prodotti contenenti l’erba di S. Giovanni non è raccomandato.

^a Fare riferimento alla Tabella 1 per le raccomandazioni sulla posologia pediatrica di maraviroc quando co- somministrato con terapia antiretrovirale ed altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza Adulti La valutazione delle reazioni avverse correlate al trattamento si basa sui dati aggregati ottenuti da due studi di fase 2b/3 in pazienti adulti già precedentemente trattati (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e da uno studio condotto in pazienti adulti non precedentemente trattati (MERIT) con infezione da virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza verificatisi negli studi di fase 2b/3 sono state nausea, diarrea, affaticamento e cefalea. Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 a < 1/10). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio di seguito riportate non sono aggiustate per l’esposizione. Tabella 3: Reazioni avverse osservate negli studi clinici o post marketing

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Polmonite, candidiasi esofagea	non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro del dotto biliare, linfoma diffuso a grandi cellule di tipo B, linfoma di Hodgkin, metastasi ossee, metastasi al fegato, metastasi del peritoneo, cancro nasofaringeo, carcinoma esofageo.	raro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	comune
	Pancitopenia, granulocitopenia	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	comune
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia	comune
Patologie del sistema nervoso	Convulsioni e disturbi convulsivi	non comune
Patologie cardiache	Angina pectoris	raro
Patologie vascolari	Ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4)	non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, flatulenza, nausea	comune
Patologie epatobiliari	Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi	comune
	Iperbilirubinemia, aumento di gamma-glutamiltransferasi	non comune
	Epatite tossica, insufficienza epatica, cirrosi epatica, aumento della alcalino-fosfatasi ematica	raro
	Insufficienza epatica con reazioni allergiche	molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	comune
	Sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossica	raro/non noto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Miosite, aumento della creatinfosfochinasi ematica	non comune
	Atrofia muscolare	raro
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale, proteinuria	non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	comune

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano generalmente entro 2-6 settimane dopo l’inizio della terapia e includono eruzione cutanea, febbre, eosinofilia e reazioni epatiche (vedere anche paragrafo 4.4). Reazioni cutanee ed epatiche possono verificarsi come eventi singoli, o in combinazione. Nei pazienti con infezioni da HIV e grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati segnalati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, in pazienti con malattia HIV avanzata o esposti ad un trattamento a lungo termine con la CART. La frequenza di questo evento non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di sincope causati da ipotensione posturale. Alterazioni dei parametri di laboratorio La tabella 4 illustra l’incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale. Tabella 4: Incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi dei dati aggregati, fino a 48 settimane)

Parametro di laboratorio	Limite	Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT N =421* (%)	Placebo + OBT N =207* (%)
Patologie epatobiliari
Aspartato aminotransferasi	>5,0 x ULN	4,8	2,9
Alanina aminotransferasi	>5,0 x ULN	2,6	3,4
Bilirubina totale	>5,0 x ULN	5,5	5,3
Patologie gastrointestinali
Amilasi	>2,0 x ULN	5,7	5,8
Lipasi	>2,0 x ULN	4,9	6,3
Patologie del sistema emolinfopoietico
Conta totale dei neutrofili	<750/mm³	4,3	1,9

ULN: Limite normale superiore OBT: Optimised Background Therapy - terapia di base ottimizzata * Percentuale basata sul totale dei pazienti valutati per ogni parametro di laboratorio Gli studi MOTIVATE sono stati estesi oltre le 96 settimane con una fase osservazionale estesa a 5 anni al fine di valutare la sicurezza a lungo termine di maraviroc. La Sicurezza a Lungo Termine/ Endpoint Selezionati (LTS/SE) includevano il decesso, eventi che definiscono l’AIDS, insufficienza epatica, infarto miocardico/ischemia cardiaca, tumori maligni, rabdomiolisi e altri eventi infettivi gravi con il trattamento di maraviroc. L’incidenza di questi endpoint selezionati per i soggetti in trattamento con maraviroc in questa fase osservazionale è risultata consistente con l’incidenza osservata nei precedenti timepoint negli studi. Nei pazienti non precedentemente trattati, l’incidenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3 e 4 avvalendosi dei criteri ACTG è stata simile tra i gruppi di trattamento con maraviroc ed efavirenz. Popolazione pediatrica Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici si basa sui dati di sicurezza a 48 settimane dallo studio A4001031 in cui 103 pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, con infezione da HIV-1, già precedentemente trattati, avevano ricevuto maraviroc due volte al giorno con terapia di base ottimizzata (OBT). Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato in studi clinici su adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza Esistono dati limitati sull’uso di maraviroc nelle donne in gravidanza. L’effetto di maraviroc sulla gravidanza umana non è noto. Gli studi negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad esposizioni elevate. La principale attività farmacologica (affinità per il recettore CCR5) era limitata in queste specie studiate (vedere paragrafo 5.3). Maraviroc deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.Allattamento Non è noto se maraviroc venga escreto nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato un’ampia escrezione di maraviroc nel latte. L’attività farmacologica primaria (affinità per il recettore CCR5) nelle specie studiate era limitata (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non sono presenti dati sugli effetti di maraviroc sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti non vi è stato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

CELSENTRI 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di maraviroc. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 0,14 mg di lecitina di soia. CELSENTRI 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di maraviroc. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 0,42 mg di lecitina di soia. CELSENTRI 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di maraviroc. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 0,84 mg di lecitina di soia. CELSENTRI 300 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di maraviroc. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 300 mg contiene 1,68 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Calcio idrogeno fosfato anidro Amido sodio glicolato Magnesio stearato Rivestimento Alcol polivinilico Diossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco Lecitina di soia Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

Sintomi La dose massima somministrata negli studi clinici è stata di 1200 mg. La reazione avversa dose-limitante è stata l’ipotensione posturale. Un prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato nei cani e nelle scimmie a concentrazioni plasmatiche rispettivamente 6 e 12 volte superiori a quelle previste nell’uomo alla massima dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno. Tuttavia, non è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT clinicamente significativo rispetto al gruppo con placebo + OBT quando la dose raccomandata di maraviroc è stata utilizzata negli studi clinici di fase 3 oppure in uno studio specifico di farmacocinetica effettuato per valutare il potenziale di maraviroc nel prolungare l’intervallo QT. Gestione Non è disponibile un antidoto specifico per il sovradosaggio di maraviroc. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto, incluso il mantenimento del paziente in posizione supina, una valutazione attenta dei segni vitali del paziente, della pressione del sangue e dell’ECG. Se indicato, l’eliminazione del maraviroc attivo non assorbito deve essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché maraviroc si lega alle proteine plasmatiche in misura moderata, la dialisi può essere utile per l’eliminazione del medicinale. Si deve provvedere ad ulteriori trattamenti come raccomandato dal centro nazionale veleni ove disponibile.