Caripul 1,5 mg polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino di polvere in vetro da 1,5 mg + 1 contenitore in ldpe di solvente da 100 ml

Posologia Ipertensione Arteriosa Polmonare CARIPUL è indicato solo per infusione continua per via endovenosa. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Intervallo di dosi nel trattamento a breve termine (acuto) : Questa procedura deve essere eseguita in un ospedale con adeguate attrezzature di rianimazione. Per determinare la velocità di infusione nel trattamento a lungo termine è richiesta una procedura a breve termine con intervallo di dosi somministrate attraverso un catetere venoso periferico o centrale. La velocità d’infusione iniziale è di 2 nanogrammi/kg/min e va aumentata con incrementi pari a 2 nanogrammi/kg/min ogni 15 minuti o più, fino a quando non si sia raggiunto il massimo beneficio emodinamico o gli effetti farmacologici dose-limitanti. Se la velocità iniziale d’infusione di 2 nanogrammi/kg/min non è tollerata, si deve identificare una dose inferiore che sia tollerata dal paziente. Infusione continua a lungo termine : L’infusione continua a lungo termine di CARIPUL deve essere effettuata attraverso un catetere venoso centrale. Temporanee infusioni endovenose periferiche possono essere usate fino all’accesso centrale. Le infusioni a lungo termine devono essere iniziate a una velocità inferiore di 4 nanogrammi/kg/min rispetto alla velocità di infusione massima tollerata, che era stata definita durante il trattamento a breve termine con l’intervallo di dosi. Se la velocità massima d’infusione tollerata è uguale o inferiore a 5 nanogrammi/kg/min, l’infusione a lungo termine deve essere iniziata a 1 ng/kg/min. Modifica del dosaggio : Modifiche della velocità d’infusione a lungo termine devono basarsi sulla persistenza, ricorrenza o peggioramento dei sintomi del paziente relativi all’ipertensione arteriosa polmonare oppure alla comparsa di una reazione avversa dovuta a dosi eccessive di CARIPUL. In generale, nel tempo, sarà necessario un aumento della dose rispetto alla dose iniziale. Incrementi della dose devono essere presi in considerazione se i sintomi della ipertensione arteriosa polmonare persistono o ricorrono dopo un miglioramento. La velocità d’infusione deve essere aumentata con incrementi da 1 a 2 nanogrammi/kg/min e ad intervalli sufficienti a potere valutare la risposta clinica; tali intervalli devono essere di almeno 15 minuti. Dopo che si è stabilita una nuova velocità d’infusione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica e, per diverse ore, devono essere monitorate la pressione arteriosa in orto e clinostatismo e la frequenza cardiaca al fine di verificare che la nuova dose sia tollerata. Durante l’infusione a lungo termine, il verificarsi di eventi farmacologici dose-correlati simili a quelli osservati durante il periodo di selezione della dose, può comportare la necessità di ridurre la velocità di infusione, tuttavia le reazioni avverse possono occasionalmente risolversi senza alcuna modifica del dosaggio. Le riduzioni del dosaggio devono essere effettuate gradualmente con riduzioni di 2 nanogrammi/kg/min ogni 15 minuti o più, fino alla risoluzione degli effetti dose-limitanti. L’interruzione brusca di CARIPUL, ovvero marcate ed improvvise riduzioni della velocità di infusione, devono essere evitate per il rischio di potenziali effetti di rimbalzo (rebound) ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Tranne che nelle situazioni di pericolo di vita (per esempio: perdita di conoscenza, collasso, ecc.), le velocità di infusione di CARIPUL devono essere modificate solo sotto controllo medico. Dialisi Renale CARIPUL è adatto solo per la somministrazione per infusione continua, sia intravascolare che nel sangue che affluisce al dializzatore. Negli adulti, è risultato efficace il seguente schema d’infusione: Prima della dialisi: 4 nanogrammi/kg/min per via endovenosa per 15 minuti Durante la dialisi: 4 nanogrammi/kg/min nell’accesso arterioso del dializzatore L’infusione deve essere interrotta al termine della dialisi. La dose raccomandata per la dialisi renale deve essere superata solo in presenza di un attento monitoraggio della pressione sanguigna del paziente. Anziani Non sono disponibili informazioni specifiche sull’uso di CARIPUL, nella dialisi renale o nell’ipertensione arteriosa polmonare, in pazienti di età superiore ai 65 anni. In generale, l’identificazione della dose in un paziente anziano deve essere condotta con attenzione, tenendo conto della maggiore frequenza di insufficienza epatica, renale (in caso di ipertensione arteriosa polmonare) o cardiaca e di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di epoprostenolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.Modo di somministrazione La somministrazione a lungo termine di epoprostenolo deve essere effettuata per via endovenosa attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione ambulatoriale. Il paziente deve essere adeguatamente istruito circa gli aspetti relativi alla cura del catetere venoso centrale, nella preparazione asettica della soluzione iniettabile endovenosa di CARIPUL, nella preparazione e sostituzione del serbatoio del sistema di erogazione della pompa per infusione e del relativo set di estensione. Le pompe ambulatoriali idonee alla somministrazione di CARIPUL sono descritte nel paragrafo 6.6 Riduzione del rischio di infezione del circolo ematico, correlato al catetere Deve essere prestata particolare attenzione alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.4 e seguenti, allo scopo di ridurre il rischio, d’infezione del circolo ematico, correlato al catetere. La cura del catetere venoso centrale e della via di comunicazione del catetere con l’esterno, deve seguire procedure mediche codificate. Devono essere utilizzati soltanto dispositivi di estensione che abbiano in linea un filtro di 0,22 micron posto tra la pompa di infusione ed il catetere venoso centrale. Si raccomanda l’utilizzo di filtri con membrana idrofilica di polietersulfone. Il dispositivo di estensione e il filtro in linea devono essere sostituiti almeno ogni 48 ore (vedere paragrafo 6.6). Preparazione della soluzione intravenosa iniettabile di CARIPUL: Le soluzioni ricostituite, devono essere immediatamente ulteriormente diluite fino alla concentrazione finale. La soluzione ricostituita deve essere esaminata prima dell’ulteriore diluizione. Ne è vietato l’uso in presenza di alterazioni del colore o in presenza di particelle. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. L’epoprostenolo non deve essere somministrato attraverso bolo iniettabile.

CARIPUL è controindicato nei pazienti: • con nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione ventricolare sinistra. • CARIPUL non deve essere usato in modo cronico in pazienti che sviluppino edema polmonare durante l’identificazione dell’intervallo di dosi.

Il pH delle "soluzioni pronte all’uso" diluite si abbassa con la diluizione e varia da 12,0 per concentrazioni di 90.000 ng/ml a 11,7 per concentrazioni di 45.000 ng/ml, fino a 11,0 per concentrazioni di 3.000 ng/ml. Pertanto l’uso endovenoso periferico, deve essere limitato e di breve durata, e con l’impiego di basse concentrazioni. A causa dell’elevato pH delle soluzioni finali per infusione, si deve porre attenzione, durante la somministrazione, al fine di evitare stravaso ed il conseguente rischio di danno tissutale. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, pertanto è essenzialmente privo di sodio. CARIPUL è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Gli effetti cardiovascolari che si manifestano durante l’infusione regrediscono entro 30 minuti dalla fine della somministrazione. CARIPUL è un potente inibitore dell’aggregazione piastrinica, di conseguenza, si deve tener conto di un incrementato rischio di complicanze emorragiche, specie nei pazienti che presentino anche altri fattori di rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5). Se si verifica un’ipotensione eccessiva durante la somministrazione di CARIPUL, si deve ridurre la dose o l’infusione deve essere interrotta. In caso di sovradosaggio, l’ipotensione può essere importante e può causare perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.9). La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate durante l’infusione di CARIPUL. CARIPUL può sia ridurre che aumentare la frequenza cardiaca. Tale cambiamento si pensa dipenda sia dalla frequenza cardiaca basale che dalla velocità di infusione alla quale CARIPUL viene somministrato. Gli effetti di CARIPUL sulla frequenza cardiaca possono essere mascherati dall’uso concomitante di farmaci che agiscono sui riflessi cardiovascolari. Si avverte di porre estrema attenzione nei pazienti con malattia coronarica. Sono stati riportati elevati livelli sierici di glucosio (vedi paragrafo 4.8). Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza, ciascun flaconcino deve essere utilizzato una sola volta e poi smaltito. Ipertensione Arteriosa Polmonare Alcuni pazienti con ipertensione arteriosa polmonare hanno sviluppato edema polmonare durante la titolazione della dose che può essere associato a malattia polmonare veno-occlusiva. CARIPUL non deve essere usato cronicamente in pazienti che sviluppino edema polmonare durante la titolazione della dose (vedere paragrafo 4.3). Occorre evitare brusche sospensioni o interruzioni dell’infusione, ad eccezione delle situazioni in cui c’è un pericolo di vita. Una brusca interruzione della terapia può portare a effetto rimbalzo (rebound) dell’ipertensione polmonare determinando vertigine, astenia, aumento della dispnea e può condurre alla morte (vedere paragrafo 4.2). CARIPUL è infuso in modo continuo attraverso un catetere venoso centrale permanente per mezzo di una piccola pompa infusionale portatile. Pertanto la terapia con CARIPUL richiede l’impegno da parte del paziente della ricostituzione sterile del farmaco, della sua somministrazione, della cura del catetere venoso centrale permanente e disponibilità a una continua ed attenta istruzione a questa pratica. Nella preparazione del farmaco e nella cura del catetere devono essere applicate condizioni di asepsi. Anche brevi interruzioni nella erogazione di CARIPUL possono dar luogo a un rapido aggravamento della sintomatologia. La decisione di somministrare CARIPUL per l’ipertensione arteriosa polmonare, deve essere basata sulla consapevolezza da parte del paziente che esiste una elevata probabilità che la terapia con CARIPUL sarà necessaria per periodi prolungati, anche anni, deve essere quindi attentamente considerata la capacità del paziente di accettare sia la corretta gestione del catetere endovenoso permanente che della pompa infusionale. Dialisi Renale L’effetto ipotensivo di CARIPUL può essere accentuato dall’uso di tampone acetato nella soluzione dialitica durante la dialisi renale. Durante la dialisi renale con CARIPUL ci si deve assicurare che la gittata cardiaca aumenti in maniera adeguata in modo che non diminuisca il rilascio di ossigeno ai tessuti periferici. CARIPUL non è un anticoagulante convenzionale. L’epoprostenolo è stato usato con successo in sostituzione dell’eparina nella dialisi renale, ma in una piccola percentuale di casi si è avuta la formazione di coaguli nel circuito dialitico così da richiedere la sospensione della dialisi. Quando l’epoprostenolo è usato da solo, determinazioni quali il tempo di coagulazione del sangue intero attivato possono non essere attendibili.

Quando si somministra CARIPUL a pazienti che contemporaneamente ricevono anticoagulanti, si consiglia il monitoraggio standard dei parametri della coagulazione. Gli effetti di vasodilatazione di CARIPUL possono aumentare o essere aumentati dall’uso concomitante di altri vasodilatatori. Come riportato con altri analoghi delle prostaglandine, CARIPUL può ridurre l’efficacia trombolitica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) aumentando la clearance epatica del t-PA. Quando vengono impiegati contemporaneamente FANS, o altri farmaci che influenzino l’aggregazione piastrinica, è possibile che CARIPUL aumenti il rischio di sanguinamento. I pazienti in trattamento con digossina, dopo l’inizio della terapia con CARIPUL, possono manifestare un aumento delle concentrazioni di digossina che, per quanto transitorio, può essere clinicamente rilevante in pazienti predisposti ad intossicazione da digossina.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come di seguito: molto comune ≥ 1/10 (≥ 10%); comune ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%); non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%); molto raro < 1/10.000 (< 0,01%) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed Infestazioni
Comune	Sepsi, setticemia (per lo più correlate al sistema di erogazione di CARIPUL)¹
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Comune	Riduzione della conta piastrinica, sanguinamenti in diverse sedi (es. polmonare, gastrointestinale, epistassi, intracranico, post-chirurgico, retroperitoneale)
Non nota	Splenomegalia, ipersplenismo
Patologie Endocrine
Molto raro	Ipertiroidismo
Disturbi Psichiatrici
Comune	Ansia, nervosismo
Molto raro	Agitazione
Patologie del Sistema Nervoso
Molto comune	Cefalea
Patologie Cardiache
Comune	Tachicardia², bradicardia³
Non nota	Scompenso cardiaco ad alta gittata
Patologie Vascolari
Molto comune	Arrossamento del viso (osservato anche in pazienti anestetizzati)
Comune	Ipotensione
Molto raro	Pallore
Non nota	Ascite
Patologie Respiratorie, Toraciche e Mediastiniche
Non nota	Edema polmonare
Patologie Gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito, diarrea
Comune	Coliche addominali, talvolta riferite come sensazione di fastidio a livello addominale
Non comune	Secchezza delle fauci
Patologie della Cute e del Tessuto Sottocutaneo
Comune	Rash
Non comune	Sudorazione
Patologie del Sistema Muscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo
Molto comune	Dolore alla mascella
Comune	Artralgia
Patologie Sistemiche e Condizioni Relative alla Sede di Somministrazione
Molto comune	Dolore (non specificato)
Comune	Dolore al sito di iniezione*, dolore toracico
Raro	Infezione locale*
Molto raro	Eritema al sito d’infusione*, occlusione del lungo catetere intravenoso*, senso di affaticamento, costrizione toracica
Esami diagnostici
Non nota	Incremento dei valori di glucosio ematico
* Associato con il sistema di erogazione di epoprostenolo
¹ Sono state rilevate infezioni correlate all’uso del catetere causate da organismi non sempre considerati patogeni (incluso il micrococco).
² Tachicardia è stata riportata in seguito a somministrazione di epoprostenolo a dosi pari a 5 nanogrammi/kg/min e a dosi inferiori.
³ In volontari sani, con una dose di epoprostenolo maggiore di 5 nanogrammi/kg/min, sono stati descritti casi di bradicardia, accompagnati talvolta da ipotensione ortostatica. In volontari sani coscienti, a seguito di somministrazione endovenosa di una dose di epoprostenolo equivalente a 30 nanogrammi/kg/min, è stata riportata bradicardia associata ad una considerevole caduta della pressione arteriosa sistolica e diastolica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di epoprostenolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Data l’assenza di alternative terapeutiche, l’epoprostenolo può essere utilizzato in quelle donne che decidano di continuare la loro gravidanza nonostante il noto rischio associato all’ipertensione arteriosa polmonare durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l’epoprostenolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CARIPUL. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti dell’epoprostenolo sulla fertilità nel genere umano. Gli studi sulla riproduzione nei modelli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo prodotto medicinale (polvere per soluzione per infusione/polvere e solvente per soluzione per infusione), non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Non congelare. Il solvente non contiene conservanti; di conseguenza ciascun flacone deve essere utilizzato una sola volta e poi eliminato. La soluzione ricostituita, deve essere immediatamente ulteriormente diluita per ottenere la concentrazione finale (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 6.3 e paragrafo 6.6). CARIPUL dilutito alla concentrazione finale nell’apposito serbatoio del sistema di erogazione del farmaco, come da istruzioni, può essere somministrato a temperatura ambiente (25 °C) immediatamente dopo la diluizione o conservato fino ad un massimo di 8 giorni a temperatura compresa tra 2 e 8°C, così come indicato nelle condizioni di uso riportate nella Tabella 2 paragrafo 6.6. Non esporre la soluzione diluita alla concentrazione finale alla luce diretta del sole.

Ciascun flaconcino contiene 0,531 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 0,5 mg di epoprostenolo Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,1 milligrammo di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico) (0,5 mg di epoprostenolo in 5 ml di solvente). Ciascun contiene 1,593 mg di epoprostenolo sodico equivalenti a 1,5 mg di epoprostenolo Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,3 milligrammi di epoprostenolo (come epoprostenolo sodico) (1,5 mg di epoprostenolo in 5 ml di solvente). Eccipienti con effetti noti: sodio (0,03 mg in ogni flaconcino da 0,5 mg e 0,09 mg in ogni flaconcino da 1,5 mg). Ciascun flacone di solvente contiene 100 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere per soluzione per infusione: Saccarosio Arginina Sodio idrossido (per regolazione del pH) Solvente per uso parenterale: Acqua per preparazioni iniettabili

Il principale sintomo da sovradosaggio è verosimilmente l’ipotensione. In generale, gli eventi osservati in seguito a sovradosaggio di CARIPUL rappresentano effetti farmacologici esagerati del farmaco (ad esempio: ipotensione e complicanze dell’ipotensione). In caso di sovradosaggio, bisogna ridurre la dose o interrompere l’infusione, e avviare appropriate misure terapeutiche di supporto; per esempio espandere il volume plasmatico e/o adeguare il flusso della pompa.