Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione 1 flacone

Posologia Cardioxane è somministrato per infusione endovenosa breve (15 minuti), approssimativamente 30 minuti prima della somministrazione di antracicline ad una dose uguale a 10 volte la dose equivalente di doxorubicina e 10 volte la dose equivalente di epirubicina. Pertanto si raccomanda che Cardioxane sia somministrato alla dose di 500 mg/m² quando è impiegato il dosaggio normalmente utilizzato di doxorubicina di 50 mg/m² o 600 mg/m² quando è impiegato il dosaggio normalmente utilizzato di epirubicina di 60 mg/m². Popolazione pediatrica Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni la sicurezza e l’efficacia di Cardioxane non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2. Insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 40 ml/min) la dose di dexrazoxano deve essere ridotta del 50 % (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica Debbono essere mantenute le proporzioni tra i dosaggi, ad esempio se il dosaggio di antraciclina è ridotto, il dosaggio di dexrazoxano deve essere ridotto proporzionalmente. Modo di somministrazione Uso endovenoso Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Cardioxane è controindicato nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per i quali è previsto che sia somministrata una dose cumulativa inferiore a 300 mg/m²di doxorubicina o l’equivalente dose cumulativa di un’altra antraciclina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Cardioxane è controindicato anche nelle seguenti circostanze: - Ipersensibilità al dexrazoxano - Allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5)

Mielosoppressione Con Cardioxane sono stati riportati effetti mielosoppressivi che possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti in trattamento con dexrazoxano la conta delle cellule a nadir può essere inferiore. È pertanto necessario il monitoraggio ematologico. Leucopenia e trombocitopenia generalmente regrediscono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane. Ad alte dosi di chemioterapia, in cui la dose di Cardioxane supera i 1000 mg/m², la mielosoppressione può aumentare in modo significativo. Secondi tumori maligni primari Dal momento che il dexrazoxano è un agente citotossico, con un’attività inibente la topoisomerasi II, la combinazione del dexrazoxano con la chemioterapia può aumentare il rischio di secondi tumori maligni primari. I pazienti oncologici hanno un rischio aumentato di sviluppare secondi tumori maligni primari, indipendentemente dal trattamento. Anche i pazienti che hanno ricevuto una terapia per il cancro hanno un rischio aumentato di secondi tumori maligni primari. La leucemia mieloide acuta (LMA) è stata riportata con frequenza non comune in pazienti adulti con cancro mammario, successivamente all’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici sono stati segnalati, in pazienti pediatrici, secondi tumori maligni primari, comprese la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD), sia nei gruppi trattati con dexrazoxano che nei gruppi di controllo. Sebbene il numero di secondi tumori maligni primari fosse più elevato nel braccio trattato con dexrazoxano, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. In generale, negli studi pediatrici disponibili il tasso di secondi tumori maligni primari nel gruppo trattato con dexrazoxano è simile a quello rilevato per le popolazioni interessate in altri studi (dati storici). Tuttavia, l’effetto a lungo termine di dexrazoxano sui secondi tumori maligni primari non è noto e non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili. Negli studi clinici, sono stati riportati casi di secondi tumori maligni primari in particolare LMA e sindrome mielodisplastica (SMD), in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin e leucemia linfoblastica acuta in trattamento con regimi di chemioterapia con diversi farmaci citotossici (per esempio etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8). Interferenza con la chemioterapia Dal momento che sia il dexrazoxano sia le antracicline sono inibitori della topoisomerasi, è stato ipotizzato che il dexrazoxano possa interferire con l’efficacia antitumorale delle antracicline in base al meccanismo di azione. Tuttavia, nella maggior parte degli studi su adulti non è stata identificata alcuna differenza significativa nel tasso di risposta e nella sopravvivenza complessiva tra i gruppi trattati con dexrazoxano e quelli di controllo. È stata riscontrata una riduzione significativa del tasso di risposta tumorale in uno studio su pazienti con tumore mammario avanzato trattati con doxorubicina e dexrazoxano rispetto ai pazienti trattati con doxorubicina e placebo. In questo studio il tasso di risposta al placebo è stato considerato elevato (60,5%), fattore che potrebbe contribuire a spiegare la differenza osservata nel tasso di risposta. Nonostante la differenza nei tassi di risposta, in questo studio non vi era alcuna differenza significativa nel tempo di progressione o nella sopravvivenza complessiva tra i pazienti che avevano ricevuto il dexrazoxano o il placebo. Nessuno studio pediatrico ha riportato differenze nell’outcome oncologico (sopravvivenza libera da eventi) tra i gruppi trattati con dexrazoxano e quelli trattati con le sole antracicline. Pazienti con insufficienza renale La clearance di dexrazoxano e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con ridotta clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Disturbi del fegato Poiché occasionalmente è stata osservata disfunzione epatica in pazienti trattati con Cardioxane (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di effettuare test di routine della funzione epatica prima e durante la somministrazione di dexrazoxano nei pazienti con noti disturbi della funzione epatica. Pazienti con patologie cardiache Il monitoraggio cardiaco standard associato al trattamento con doxorubicina o epirubicina deve essere continuato. Non esistono dati a supporto dell’uso del dexrazoxano in pazienti con infarto miocardico nei 12 mesi precedenti, pre-esistente scompenso cardiaco (incluso scompenso cardiaco clinico secondario a trattamento con antracicline), angina non controllata o malattia cardiaca valvolare sintomatica. Tromboembolismo La combinazione di dexrazoxano con chemioterapia può portare ad un aumentato rischio di tromboembolismo (vedere paragrafo 4.8). Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Poiché il dexrazoxano è un agente citotossico, gli uomini e le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contracettivi efficaci durante il trattamento. Gli uomini e le donne devono prolungare l’uso di metodi contraccettivi efficaci per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con il dexrazoxano (vedere paragrafo 4.6). Pazienti geriatrici (65 anni e oltre) Non ci sono studi clinici che mettono a confronto l’efficacia o la sicurezza di dexrazoxano in pazienti geriatrici rispetto a pazienti giovani. Tuttavia, in generale, è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti anziani a causa della loro maggiore assunzione di altri medicinali, del tasso più elevato di patologie concomitanti e della possibile riduzione nelle funzionalità epatica, renale o cardiaca. Reazioni anafilattiche In pazienti trattati con Cardioxane ed antracicline sono state osservate reazioni anafilattiche incluso angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, distress respiratorio, ipotensione e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.8). Prima della somministrazione deve essere attentamente valutata una precedente storia di allergia al dexrazoxano (vedere paragrafo 4.3).

Cardioxane viene escreto immodificato per via renale e metabolizzato da diidropirimidina amidoidrolasi (DHPase) nei metaboliti del fegato e dei reni mediante l’apertura degli anelli. La somministrazione congiunta di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m²) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m²) non ha influito in maniera significativa sulla farmacocinetica di Cardioxane. Secondo alcuni studi, Cardioxane non ha influito sulla farmacocinetica di doxorubicina. Gli studi mostrano evidenze limitate che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata se si somministra precedentemente il dexrazoxano, questo si è verificato a dosaggi elevati di epirubicina (120-135 mg/m²). Cardioxane può aumentare la tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia o dalla radioterapia, pertanto si raccomanda un attento controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Cardioxane non deve essere miscelato con nessun altro medicinale durante l’infusione. Impiego concomitante controindicato: Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Impiego concomitante sconsigliato: Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite). Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. Dexrazoxano non è raccomandato in combinazione con fenitoina. Impiego concomitante da valutare attentamente: Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa. Popolazione pediatrica Sono stati eseguiti studi di interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Cardioxane è somministrato insieme a chemioterapia con antracicline e, di conseguenza, il contributo relativo delle antracicline e Cardioxane al profilo delle reazioni avverse può non essere chiaro. La maggior parte delle reazioni avverse sono ematologiche e gastroenterologiche, principalmente anemia, leucopenia, nausea, vomito e stomatiti, così come astenia e alopecia. Gli effetti mielosoppressivi di Cardioxane possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente include le reazioni avverse riportate negli studi clinici e dai dati sull’uso post-marketing. A causa della natura spontanea delle segnalazioni post-marketing, tali eventi sono elencati con frequenza "non nota" se non sono già stati individuati come reazioni dagli studi clinici. Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le più frequenti per prime e secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Infezione, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune	Leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia, leucopenia.
Comune	Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, granulocitopenia, aplasia midollare febbrile, conta dei leucociti diminuita
Non comune	Conta eosinofila aumentata, conta dei neutrofili aumentata, conta delle piastrine aumentata, conta dei leucociti aumentata, conta linfocitaria diminuita, conta dei monociti diminuita.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Reazione anafilattica, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Parestesia, capogiro, mal di testa, neuropatia periferica
Non comune	Sincope
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine, infezione auricolare
Patologie cardiache
Comune	Frazione di eiezione ridotta, tachicardia
Patologie vascolari
Comune	Flebite
Non comune	Trombosi venosa, linfedema
Non nota	Embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea, tosse, faringite, infezioni del tratto respiratorio
Non nota	Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito, stomatite
Comune	Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia
Non comune	Gengivite, candidosi orale
Patologie epatobiliari
Comune	Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia
Comune	Patologia delle unghie, eritema
Non comune	Cellulite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia
Comune	Infiammazione della mucosa, piressia, stanchezza, malessere, reazione in sede di iniezione (inclusi dolore, tumefazione, sensazione di bruciore, eritema, prurito, trombosi), edema
Non comune	Sete

Tabella 1 Dati studi clinici La tabella sopra mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici che hanno una ragionevole possibilità di un rapporto causale con Cardioxane. Questi dati sono derivati da studi clinici su pazienti con cancro in cui Cardioxane era stato usato in combinazione con chemioterapia a base di antracicline, e dove in alcuni casi è stato possibile fare riferimento a un gruppo di controllo di pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e Cardioxane (n=375): • Di questi il 76% è stato trattato per cancro mammario ed il 24% per vari tumori avanzati. • Trattamento con Cardioxane: una dose media di 1.010 mg/m² (mediana: 1.000 mg/m²) in combinazione con doxorubicina, e una dose media di 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) in combinazione con epirubicina. • Trattamento chemioterapico ricevuto da pazienti trattati per cancro mammario: 45 % terapia in combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide): 17% con sola epirubicina; 14% terapia in combinazione con epirubicina 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide). Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola (n=157) • Tutti sono stati trattati per cancro mammario • Trattamento chemioterapico ricevuto: 43% epirubicina come agente singolo 120 mg/m²; 33% terapia di combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide); 24% terapia in combinazione con epirubicina a 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide). Descrizione di reazioni avverse selezionate Secondi tumori maligni primari In pazienti adulti con cancro mammario è stata riportata con frequenza non comune LMA nel periodo post-marketing. Profilo di sicurezza alla massima dose tollerata La dose massima tollerata (MTD) di dexrazoxano quando somministrato come monoterapia per infusione breve ogni tre settimane per la cardioprotezione non è stata specificatamente studiata. Negli studi sul dexrazoxano come citotossico la sua MTD si è dimostrata essere dipendente dalla posologia e dallo schema di dosaggio, e varia da 3.750 mg/m²quando le infusioni brevi sono somministrate in dosi divise nell’arco di 3 giorni a 7.420 mg/m²quando sono somministrate settimanalmente per 4 settimane, con mielosoppressione ed alterazioni dei test di funzionalità epatica come fattori dose limitanti. La MTD è più bassa in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con chemioterapia, ed in quelli con pre-esistente immunosoppressione (ad esempio AIDS). Le seguenti sono reazioni avverse riportate quando Cardioxane è stato somministrato a dosi vicine alla MTD: neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito, e un incremento dei parametri epatici. Altri effetti tossici sono stati malessere, febbre lieve, aumento della clearance urinaria del ferro e dello zinco, anemia, coagulazione del sangue anormale, aumento transitorio dei trigliceridi e dei livelli di amilasi ed una diminuzione transitoria del livello serico del calcio. Popolazione pediatrica L’esperienza sulla sicurezza nei bambini si basa principalmente su dati di letteratura relativi a studi clinici su leucemia linfoblastica acuta, linfoma non-Hodgkin, linfoma di Hodgkin e osteosarcoma e dati successivi all’immissione in commercio. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati secondi tumori maligni primari, incluse la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD), in studi clinici sia nei gruppi trattati con dexrazoxano che nei gruppi di controllo. Sebbene il numero di secondi tumori maligni primari fosse più elevato nel braccio con dexrazoxano, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. Inoltre, l’effetto a lungo termine di dexrazoxano sui secondi tumori maligni primari non è noto (non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteil sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne Sia gli uomini che le donne sessualmente attivi debbono utilizzare dei metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Per le donne e gli uomini la contraccezione deve essere prolungata per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Studi su animali hanno riportato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Cardioxane è usato con antracicline, che hanno proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche note. Cardioxane non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Allattamento Non esistono studi su animali sul passaggio del principio attivo e/o dei suoi metaboliti nel latte. Non è noto se il dexrazoxano e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. A causa del potenziale di insorgenza di reazioni avverse gravi nei lattanti esposti al Cardioxane l’allattamento è controindicato durante il trattamento con Cardioxane (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli effetti di Cardioxane sulla fertilità umana non sono stati studiati. Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia sono stati osservati cambiamenti nei testicoli di ratti e cani in seguito a somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 5.3).

Prima dell’apertura: Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di polvere contiene 500 mg di dexrazoxano come sale cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Non presenti

È probabile che i segni ed i sintomi di sovradosaggio consistano in leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Non esiste un antidoto specifico e deve essere fornito un trattamento sintomatico. Il trattamento deve includere la profilassi ed il trattamento delle infezioni, la regolazione dei fluidi ed il mantenimento della nutrizione.