Caprelsa 300 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (pvc/pvdc/alu) 30 compresse

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del MTC e nell’uso di farmaci antitumorali ed esperto nella valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG). È consentita una sola fornitura per prescrizione. Per un’ulteriore fornitura è richiesta una nuova prescrizione. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata. I pazienti trattati con Caprelsa devono ricevere l’apposita scheda di allerta ed essere informati in merito ai rischi di Caprelsa (vedere anche il foglio illustrativo). Posologia per MTC in pazienti adulti La dose raccomandata è di 300 mg al giorno, assunta con o senza cibo, ogni giorno alla stessa ora circa. Adattamento della dose in pazienti adulti con MTC L’intervallo QTc deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento. In caso di eventi avversi di grado 3, secondo i comuni criteri terminologici per gli eventi avversi (CTCAE) o di tossicità più elevata oppure in caso di prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG, il trattamento con vandetanib deve essere, almeno temporaneamente, interrotto e ripreso, ad una dose ridotta, quando la tossicità è stata risolta o migliorata al grado 1 CTCAE (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera di 300 mg può essere ridotta a 200 mg (due compresse da 100 mg) e fino a 100 mg, quando necessario. Il paziente deve essere monitorato in modo appropriato. A causa dell’emivita del farmaco pari a 19 giorni, le reazioni avverse, incluso il prolungamento dell’intervallo QTc, possono non risolversi rapidamente (vedere paragrafo 4.4). Posologia in pazienti pediatrici con MTC La posologia per i pazienti pediatrici deve essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA) in mg/m². I pazienti pediatrici trattati con Caprelsa, e le persone che se ne prendono cura, devono ricevere la guida per il dosaggio ed essere informati sulla dose corretta da assumere con la prescrizione iniziale e ad ogni successivo adattamento della dose. I regimi di dose raccomandati e le modifiche della dose sono riportati nella tabella 1. Tabella 1: nomogrammi del dosaggio per pazienti pediatrici con MTC

BSA (m²)	Dose iniziale (mg) a	Aumento della dose (mg)b, se ben tollerato, dopo 8 settimane alla dose iniziale	Riduzione della dose (mg) c
0.7 - <0.9	100 a giorni alterni	100 al giorno	-
0.9 - <1.2	100 al giorno	Schema di somministrazione di 7 giorni: 100-200-100-200-100- 200-100	d100 a giorni alterni
1.2 - <1.6	Schema di somministrazione di 7 giorni: 100-200-100-200-100- 200-100	d200 al giorno	100 al giorno
≥ 1.6	200 al giorno	300 al giorno	Schema di somministrazione di 7 giorni: 100-200-100-200-100- 200-100

^a La dose iniziale è la dose con la quale si deve iniziare il trattamento ^b In studi clinici in pazienti pediatrici, non sono state usate dosi di vandetanib maggiori di 150 mg/m² ^c Pazienti con una reazione avversa che richiede una riduzione della dose, devono interrompere l’assunzione di vandetanib per almeno una settimana. Successivamente, quando ci sia stata la piena guarigione dalla reazione avversa, la somministrazione può essere ripresa con una dose ridotta. Adattamento della dose in pazienti pediatrici con MTC • In caso di tossicità CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) di grado 3 o superiore, o prolungamento dell’intervallo QTc all’ECG, la somministrazione di vandetanib deve essere, almeno temporaneamente, interrotta e ripresa con una dose ridotta, quando la tossicità si è risolta o è migliorata a CTCAE di grado 1. • Pazienti in trattamento con la dose iniziale (^a nella Tabella 1), devono riprendere ad una dose ridotta (^cnella Tabella 1). • Pazienti in trattamento con una dose aumentata (^b nella Tabella 1), devono riprendere con la dose iniziale (^anella Tabella 1). Se si verifica un altro evento con tossicità common terminology criteria for adverse events (CTCAE) di grado 3 o superiore, o prolungamento dell’intervallo QTc all’ECG, la somministrazione di Caprelsa deve essere, almeno temporaneamente, interrotta e ripresa ad una dose ridotta (^cnella Tabella 1), quando la tossicità si è risolta o è migliorata a CTCAE di grado 1. • Se si verifica un altro evento con tossicità common terminology criteria for adverse events (CTCAE) di grado 3 o superiore, o prolungamento dell’intervallo QTc all’ECG, la somministrazione di vandetanib deve essere interrotta permanentemente. Il paziente deve essere adeguatamente monitorato. A causa dell’emivita di 19 giorni, le reazioni avverse, incluso il prolungamento dell’intervallo QTc, potrebbero non risolversi velocemente (vedere paragrafo 4.4). Durata Vandetanib può essere somministrato fino alla progressione di malattia o fino a quando i benefici clinici della prosecuzione del trattamento non sono superiori ai rischi, considerando quindi la gravità degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.8) in relazione al grado di stabilizzazione clinica dello stato tumorale. Speciali popolazioni di pazienti Popolazione pediatrica Caprelsa non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 5 anni. Nei bambini di età inferiore a 5 anni, la sicurezza e l’efficacia di Caprelsa non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Non vi è esperienza in pazienti pediatrici con MTC ereditario di età inferiore ai 9 anni (vedere paragrafo 5.1). I pazienti di età 5-18 anni devono essere trattati con la dose indicata nel nomogramma riportato nella Tabella 1. In studi clinici su pazienti pediatrici, non sono state usate dosi di vandetanib maggiori di 150 mg/m². Anziani Nei soggetti anziani, non è richiesto alcun adattamento della dose iniziale. In pazienti con MTC, di età superiore a 75 anni, i dati clinici con vandetanib sono limitati. Compromissione renale in pazienti adulti con MTC Uno studio di farmacocinetica, condotto in volontari con compromissione renale lieve, moderata e severa, ha mostrato che, dopo dose singola, nei pazienti con compromissione renale al basale lieve, moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 50 ml/min) e severa (clearance inferiore a 30 ml/min), l’esposizione a vandetanib è aumentata, rispettivamente, fino a 1,5, 1,6 e 2 volte (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale lieve, i dati clinici suggeriscono che non è necessario alcun adattamento della dose iniziale. Nei pazienti con compromissione renale di moderata entità, ci sono dati limitati con 300 mg: è stato necessario ridurre la dose a 200 mg in 5 pazienti su 6. Nei pazienti con compromissione renale di entità moderata, la dose iniziale potrebbe essere ridotta a 200 mg; con 200 mg, comunque, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale severa, Vandetanib va evitato, poiché, per tali soggetti, i dati disponibili sono limitati; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Compromissione renale in pazienti pediatrici con MTC In pazienti pediatrici con compromissione renale, non vi è esperienza nell’uso di vandetanib. In pazienti adulti con insufficienza renale, in base ai dati disponibili: • In pazienti pediatrici con compromissione renale lieve, non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale. • In pazienti pediatrici con compromissione renale moderata, può essere usata una dose ridotta, come specificato in Tabella 1. Si richiede una gestione individuale del paziente da parte del medico, specialmente in pazienti pediatrici con bassa BSA. • In pazienti pediatrici con grave compromissione renale, Vandetanib va evitato. Compromissione epatica Vandetanib va evitato nei pazienti adulti e pediatrici, con compromissione epatica (bilirubina sierica superiore di 1,5 volte rispetto al limite superiore dell’intervallo di riferimento (ULRR). Questo criterio non si applica a pazienti con malattia di Gilbert e valori di alanina aminotrasferasi (ALT), aspartato aminotrasferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP) superiori a 2,5 volte i valori ULRR, o superiori a 5,0 volte i valori ULRR se giudicati dal medico correlati a metastasi epatiche, poiché i dati disponibili in tali pazienti sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). I dati di farmacocinetica provenienti da volontari suggeriscono che, nei pazienti con compromissione epatica di entità lieve, moderata o severa, non è necessario alcun adattamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse di vandetanib possono essere disperse in mezzo bicchiere d’acqua non frizzante. Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. La compressa deve essere immersa in acqua, senza frantumarla, mescolando fino alla sua dispersione (circa 10 minuti) e la dispersione ottenuta deve essere assunta immediatamente. Eventuali residui rimasti nel bicchiere devono essere mescolati in mezzo bicchiere di acqua e assunti. Il liquido può anche essere somministrato attraverso un sondino nasograstrico o per gastrostomia.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Sindrome congenita del QTc lungo. • Pazienti con l’intervallo QTc superiore ai 480 msec. • Uso concomitante di vandetanib con i seguenti medicinali, noti anche per prolungare l’intervallo QTc e / o indurre Torsioni di punta: Arsenico, cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, antiaritmici di classe IA e III (vedere paragrafo 4.5). • Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Alla luce dei rischi associati, è importante limitare il trattamento con vandetanib ai pazienti che ne abbiano reale necessità, per esempio, con decorso sintomatico-aggressivo della malattia. Una malattia solamente sintomatica o solamente in progressione, non è sufficiente a rendere necessario il trattamento con vandetanib. Il tasso di variazione dei livelli di bio-marcatori quali calcitonina (CTN) e/o antigene carcinoembrionario (CEA), così come il tasso di variazione del volume tumorale durante il periodo di attesa vigile potrebbe aiutare ad identificare non solo i pazienti che necessitano del trattamento ma anche il momento ottimale per iniziare il trattamento con vandetanib. Prolungamento del QTc e Torsioni di Punta Vandetanib, alla dose di 300 mg, è associato ad un sostanziale e concentrazione-dipendente prolungamento del QTc (media 28 msec, mediana 35 msec). I primi prolungamenti QT sono avvenuti più frequentemente durante i primi tre mesi di trattamento, ma hanno continuato a verificarsi, come la prima volta, anche dopo questo tempo. L’emivita di vandetanib (19 giorni) rende questo prolungamento dell’intervallo QTc particolarmente problematico (vedere paragrafo 4.8). Nel MTC, in uno studio di fase III, alla dose di 300 mg al giorno, nell’11% dei pazienti è stato osservato un prolungamento del QTc dell’ECG, di oltre 500 msec. Il prolungamento del QTc dell’ECG sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti in trattamento con vandetanib, 300 mg al giorno, sono state osservate, non comunemente, Torsioni di punta e tachicardia ventricolare. In pazienti con squilibrio elettrolitico, il rischio di Torsioni può aumentare (vedere paragrafo 4.8) Il trattamento con vandetanib non deve essere iniziato nei pazienti in cui l’intervallo QTc dell’ECG è maggiore di 480 msec. Vandetanib non deve essere somministrato a pazienti con storia di Torsioni di punta. Vandetanib non è stato studiato nei pazienti con aritmie ventricolari o con infarto miocardico recente. Deve essere effettuato un ECG, e rilevati i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio e ormone tireostimolante (TSH), al basale, dopo 1, 3, 6 e 12 settimane dall’inizio del trattamento e ogni 3 mesi, per almeno l’anno successivo. Questo programma deve applicarsi al periodo successivo la riduzione della dose dovuta al prolungamento del QTc e dopo l’interruzione della dose per più di due settimane. Durante e successivamente a tale periodo, inoltre, dovranno essere effettuati ECG ed esami ematici, quando clinicamente indicato. Si deve proseguire il monitoraggio frequente dell’intervallo QTc mediante ECG. I livelli sierici di potassio, magnesio e calcio, devono essere mantenuti nell’intervallo dei valori di normalità, al fine di ridurre il rischio di prolungamento del QTc dell’ECG. Un monitoraggio aggiuntivo dell’intervallo QTc, degli elettroliti e della funzionalità renale è richiesto specialmente nei casi di diarrea, aumento di diarrea/disidratazione, squilibrio elettrolitico e/o funzione renale compromessa. Se il QTc aumenta notevolmente, ma rimane inferiore a 500 msec, deve essere richiesta la consulenza di un cardiologo. È controindicata o da evitare, la somministrazione di vandetanib con sostanze che, notoriamente, possono prolungare l’intervallo QTc dell’ECG (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di vandetanib e ondansetron va evitato (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che sviluppano un singolo valore dell’intervallo QTc di ≥500 msec, devono interrompere l’assunzione di vandetanib. Il farmaco può essere assunto nuovamente, con dose ridotta, dopo che si sia avuta conferma che l’intervallo QTc è tornato alle condizioni di pretrattamento e che sia stata effettuata la correzione di un possibile squilibrio elettrolitico. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, PRES (Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile-RPLS) PRES è una sindrome caratterizzata da edema subcorticale vasogenico la cui diagnosi è confermata da RMN al cervello ed è stata osservata, non frequentemente, in pazienti in trattamento con vandetanib associato a chemioterapia. PRES è stata osservata anche in pazienti trattati con vandetanib in monoterapia. Questa sindrome deve essere presa in considerazione in tutti quei pazienti che manifestano convulsioni, cefalea, disturbi visivi, confusione o funzioni mentali alterate. L’RMN al cervello deve essere effettuata in tutti i pazienti che presentano convulsioni, confusione o uno stato mentale alterato. Stato del gene RET (Rearrenged during Transfection) I pazienti senza mutazione del RET potrebbero avere un ridotto beneficio dal trattamento con vandetanib e il rapporto beneficio/rischio per questo gruppo di pazienti potrebbe pertanto differire da quello del gruppo con mutazioni del RET. Per i pazienti il cui stato di mutazione RET potrebbe essere negativo, deve essere preso in considerazione un possibile minore beneficio, prima di prendere decisioni sul trattamento individuale e l’uso di vandetanib dovrà essere attentamente valutato a causa dei rischi correlati al trattamento. Quindi, è raccomandato un test di mutazione del RET Nello stabilire lo stato di mutazione del RET, campioni di tessuto devono essere ottenuti, se possibile, al momento dell’inizio della terapia, piuttosto che al momento della diagnosi (vedere paragrafi 4.1 e 5.1) . Reazioni dermatologiche Eruzione cutanea ed altre reazioni cutanee incluse reazioni di fotosensibilità e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate in pazienti che avevano assunto vandetanib. Le reazioni cutanee da lievi a moderate possono essere gestite con un trattamento sintomatico o attraverso una riduzione della dose o una interruzione del trattamento. Per le reazioni cutanee più gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson), si raccomanda al paziente di rivolgersi urgentemente al medico. Si deve prestare attenzione all’esposizione solare, indossando indumenti protettivi e/o utilizzando schermi solari, a causa del potenziale rischio di reazioni di fototossicità associato al trattamento con vandetanib. Diarrea La diarrea è un sintomo correlato alla malattia, così come un noto effetto indesiderato di vandetanib. Per il trattamento della diarrea sono raccomandati i comuni agenti ad attività antidiarroica. QTc e gli elettroliti sierici devono essere controllati più frequentemente. Se si sviluppa diarrea grave (grado 3-4 CTCAE), vandetanib deve essere interrotto fino a miglioramento della diarrea. Raggiunto il miglioramento, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2 e 4.8). Emorragia Si deve usare cautela nel somministrare vandetanib a pazienti con metastasi cerebrali, in quanto è stata osservata emorragia intracranica. Insufficienza cardiaca Nei pazienti trattati con vandetanib si è osservata insufficienza cardiaca. In questi pazienti può rendersi necessaria un’interruzione temporanea o permanente della terapia. L’insufficienza cardiaca potrebbe non essere reversibile a seguito della interruzione di vandetanib. Alcuni casi sono stati fatali. Ipertensione In pazienti trattati con vandetanib si è osservata ipertensione, ivi comprese crisi ipertensive. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e controllati in modo adeguato. Se l’elevata pressione arteriosa non può essere controllata attraverso una gestione medica, il trattamento con vandetanib non potrà riprendere fino a quando la pressione arteriosa non sia stata normalizzata. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con compromissione renale Vandetanib va evitato nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata o severa, poiché i dati disponibili sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2, 5.1 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica Vandetanib va evitato nei pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica maggiore di 1,5 volte, rispetto al limite superiore del valore normale), poiché i dati disponibili per questi pazienti sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. I dati di farmacocinetica ottenuti su volontari, suggeriscono che, nei pazienti con compromissione epatica di entità lieve, moderata o severa, non è necessario alcun adattamento della dose iniziale (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Innalzamento di alanina aminotransferasi Innalzamenti di alanina aminotransferasi si verificano, comunemente, nei pazienti trattati con vandetanib. La maggior parte degli innalzamenti si risolve nel corso della terapia; in altri casi, solitamente, si ha risoluzione dopo 1-2 settimane dall’interruzione della terapia. Si raccomanda un controllo periodico dei valori di alanina aminotransferasi. Malattia polmonare interstiziale Nei pazienti trattati con vandetanib è stata osservata malattia polmonare interstiziale (ILD) e alcuni casi sono stati fatali. Se un paziente mostra sintomi respiratori quali dispnea, tosse e febbre, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve essere trattato in modo appropriato. Induttori del CYP3A4 Si deve evitare l’impiego di vandetanib in concomitanza con induttori potenti del CYP3A4 (quali rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital) (vedere paragrafo 4.5). CTN inferiore a 500 picogrammi/ml Nei pazienti con un livello di CTN inferiore a 500 picogrammi, il beneficio del trattamento con vandetanib non è stato stabilito, pertanto, l’impiego di questo farmaco nei soggetti con CTN < 500 pg/ml deve essere attentamente considerato, a causa dei rischi correlati al trattamento con vandetanib. Scheda di Allerta per il Paziente Tutti i medici che prescrivono Caprelsa devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee-guida di Gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con Caprelsa. Ad ogni prescrizione, al paziente sarà rilasciata l’apposita Scheda di Allerta Paziente. Popolazione pediatrica In uno studio clinico, sulla base delle misurazioni dell’altezza ad ogni visita, tutti i bambini e gli adolescenti, mentre ricevevano vandetanib, hanno mostrato una crescita lineare. Tuttavia, in pazienti pediatrici, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine.

Interazioni farmacocinetiche Effetto di vandetanib su altri medicinali In soggetti sani, l’esposizione a midazolam (substrato del CYP3A4) non è stata influenzata quando somministrato insieme ad una singola dose di vandetanib di 800 mg. Vandetanib è un inibitore del trasportatore del catione organico 2 (OCT2). In soggetti sani con ceppo selvatico (wild type) per OCT2, l’AUC_(0-t) e la C_max di metformina (substrato dell’OCT2), rispettivamente, sono aumentati del 74% e 50% e la CL_R di metformina, quando somministrata insieme a vandetanib, si è ridotta del 52%. Per i pazienti in trattamento concomitante con metformina e vandetanib, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico e/o di laboratorio, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di metformina. In soggetti sani, l’AUC_(0-t) e la C_max della digossina (substrato della P-glicoproteina) sono aumentati, rispettivamente, del 23% e del 29%, quando somministrati insieme, a causa della inibizione della Pglicoproteina da parte di vandetanib. Inoltre, l’effetto bradicardico della digossina può aumentare il rischio di vandetanib di prolungare l’intervallo QTc e Torsioni di Punta. Pertanto, per i pazienti in trattamento concomitante con digossina e vandetanib, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico (ad esempio ECG) e / o di laboratorio, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di digossina. (Per il monitoraggio di vandetanib vedere paragrafo 4.2 Posologia e Modo di somministrazione e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Per quanto riguarda gli altri substrati della P-glicoproteina, come dabigatran, è raccomandato un monitoraggio clinico quando somministrato in combinazione con vandetanib. Effetti di altri medicinali su vandetanib In soggetti sani, nessuna interazione clinicamente significativa è stata evidenziata tra vandetanib (ad una dose singola di 300 mg) e il potente inibitore del CYP3A4, itraconazolo (dosi ripetute di 200 mg una volta al giorno). In soggetti sani di sesso maschile, l’esposizione a vandetanib si è ridotta del 40% quando somministrato insieme al potente induttore del CYP3A4, rifampicina. La somministrazione di vandetanib con potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitata. In soggetti sani, la C_max di vandetanib era diminuita del 15%, mentre, per vandetanib, l’AUC_(0-t) non è stata modificata, quando somministrato insieme ad omeprazolo. Per vandetanib, né la C_max né l’AUC _(0-t) sono stati modificate, quando somministrato insieme con ranitidina. Pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose di vandetanib, quando vandetanib viene somministrato con omeprazolo o ranitidina. Interazioni farmacodinamiche L’escrezione biliare di vandetanib immodificato, rappresenta una delle vie di escrezione del farmaco. Vandetanib non è un substrato della proteina di resistenza multifarmaco 2 (MRP2), della glicoproteina-P (P-gp) o della proteina della resistenza del cancro della mammella (BCRP). Medicinali che prolungano l’intervallo QTc Vandetanib ha mostrato avere un effetto sul prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG; Torsioni di Punta sono state, non comunemente, riportate. Pertanto, considerando le terapie alternative esistenti, è controindicato o va evitato, l’uso concomitante di vandetanib con medicinali noti anche per prolungare l’intervallo QTc e/o indurre Torsioni di Punta. • Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3): Cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, arsenico, antiaritmici di Classe IA e III • Associazioni non raccomandate: Metadone, aloperidolo, amisulpiride, clorpromazina, sulpiride, zuclopentixolo, alofantrina, pentamidina e lumefantrina. Se non esiste una terapia alternativa appropriata, le associazioni non raccomandate con vandetanib devono essere accompagnate da ECG aggiuntivo, al fine di monitorare l’intervallo QTc, una valutazione degli elettroliti e ulteriori controlli all’esordio della diarrea o del suo peggioramento. In pazienti sani, i risultati di uno studio di interazione farmacodinamica e farmacocinetica hanno evidenziato che la co-somministrazione con ondansetron mostrava avere uno scarso effetto sulla farmacocinetica di vandetanib, mentre produceva un modesto effetto supplementare sul prolungamento dell’intervallo QTc di circa 10 ms. Pertanto, l’uso concomitante di ondansetron e vandetanib va evitato. In caso di somministrazione di ondansetron in associazione con vandetanib, è richiesto un monitoraggio attento degli elettroliti sierici e degli ECG e la gestione aggressiva di ogni anormalità. Antagonisti della vitamina K Nei pazienti con tumore, a causa dell’aumentato rischio di trombosi, l’uso di anticoagulanti è frequente. In considerazione dell’elevata variabilità individuale di risposta alla terapia anticoagulante, e della possibilità di interazione tra antagonisti della vitamina K e chemioterapia, se si è deciso di trattare il paziente con antagonisti della vitamina K, si raccomanda un aumento della frequenza di monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio - INR).

Riassunto generale delle reazioni avverse Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, ipertensione e cefalea. Reazioni avverse durante gli studi clinici Negli studi clinici condotti in pazienti trattati con vandetanib per il MTC, sono state osservate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è riportata nella Tabella 2 Reazioni avverse, in accordo con il Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III), elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC), secondo il livello del termine preferito e in base alla frequenza. La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Questo paragrafo include solo i dati derivanti da studi completati la cui esposizione dei pazienti era nota.

Tabella 2 Reazioni avverse e classificazione sistemica organica
Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	Nasofaringite bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie	Infezione polmonare, sepsi, influenza, cistite, sinusite, laringite, follicolite, foruncolo, infezioni micotiche, pielonefrite	Appendicite, infezione stafilococcica, diverticolite, cellulite, ascesso della parete addominale
Patologie endocrine		Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto, Ipocalcemia	Ipopotassiemia, ipercalcemia, iperglicemia, disidratazione, iponatriemia	Malnutrizione
Disturbi psichiatrici	Insonnia, Depressione	Ansia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, parestesia, disestesia, capogiro	Tremore, letargia, perdita di coscienza, disturbi dell’equilibrio, disgeusia	Convulsioni, clono, edema cerebrale
Patologie dell’occhio	Visione offuscata, alterazione strutturale della cornea (inclusi depositi corneali e opacità corneale)	Compromissione della visione, visione con alone, fotopsia, glaucoma congiuntivite, occhio secco, cheratopatia	Cataratta, disturbi dell’accomodazione
Patologie cardiache	Intervallo QTc dell’ECG prolungato (*) (**)		Insufficienza cardiaca, Insufficienza cardiaca acuta, disturbi della frequenza e del ritmo, disturbi della conduzione cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco
Patologie vascolari	Ipertensione	Crisi ipertensiva, Condizioni cerebrovascolari ischemiche
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi, emottisi, polmonite	Insufficienza respiratoria, polmonite da aspirazione
Patologie gastrointestinali	Dolore addominali, diarrea, nausea, vomito, dispepsia	Colite, bocca secca, stomatite, disfagia, stipsi, gastrite, emorragia gastrointestinale	Pancreatite, peritonite, ileo, perforazione intestinale, incontinenza fecale
Patologie epatobiliari		Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea e altre reazioni cutanee (incluse acne, pelle secca, dermatite, prurito), malattie delle unghie	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, alopecia	Dermatite bollosa
Patologie renali e urinarie	Proteinuria, nefrolitiasi	Disuria, ematuria, insufficienza renale, pollachiuria, urgenza della minzione	Cromaturia, anuria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, stanchezza, dolore, edema	Piressia	Guarigione compromessa
Esami diagnostici	QTc dell’ECG prolungato	Aumento dei livelli sierici di ALT e AST, Peso diminuito, creatinina ematica aumentata	Aumento dell’emoglobina, aumento dell’amilasi sierica
* 13,4% dei pazienti trattati con vandetanib hanno avuto un QTc (di Bazett) ≥500 ms, rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo. Il prolungamento QTcF è stato >20 ms in oltre il 91% dei pazienti, >60 ms nel 35%, >100 ms nel 1,7%. L’8% dei pazienti ha avuto una riduzione della dose a causa del prolungamento del QTc.
** Inclusi due decessi in pazienti con QTc >550 ms (uno dovuto a sepsi e uno dovuto a insufficienza cardiaca)

Nei pazienti trattati, in monoterapia, con vandetanib si sono manifestati eventi quali Torsioni di Punta, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, malattia polmonare interstiziale (in alcuni casi fatale) e PRES (RPLS). Si prevede che queste reazioni avverse siano non comuni nei pazienti trattati con vandetanib per MTC. Nei pazienti trattati con vandetanib per MTC, gli eventi oculari, quali visione annebbiata, sono comuni. Nei pazienti trattati, esami programmati con la lampada a fessura, hanno evidenziato opacità corneali (cheratopatie verticillate); tuttavia, nei pazienti in trattamento con vandetanib, non è richiesto l’esame periodico con la lampada a fessura. Nei pazienti trattati con vandetanib, a diversa durata di esposizione, i livelli mediani di emoglobina erano aumentati di 0,5-1,5 g/dl rispetto al valore basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Popolazione pediatrica: I dati dello studio clinico pediatrico con vandetanib nel MTC (vedere paragrafo 5.1), ottenuti durante lo sviluppo del prodotto, sono limitati a 16 pazienti di età compresa fra 9 e 17 anni con carcinoma midollare della tiroide ereditario (Studio IRUSZACT0098). Mentre la dimensione dello studio è piccola a causa della rarità del MTC nei bambini, lo studio è considerato rappresentativo della popolazione oggetto dello studio. In questo studio, i risultati di sicurezza sono consistenti col profilo di sicurezza di vandetanib in pazienti adulti con MTC. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

Donne in età fertile Le donne in età fertile, durante la terapia e almeno nei quattro mesi successivi all’ultima dose somministrata, devono utilizzare adeguate misure contraccettive. Gravidanza Ci sono dati limitati sull’uso di vandetanib durante la gravidanza. Come previsto dalla sua attività farmacologica, nei ratti, vandetanib ha mostrato effetti significativi su tutte le fasi della riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3). In caso di somministrazione di vandetanib durante la gravidanza, o se si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con vandetanib, si deve informare la paziente circa la potenziale anomalie del feto o di un possibile aborto. Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto. Allattamento Non vi sono dati sull’uso di vandetanib in donne che allattano con latte materno. Nei ratti, vandetanib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte e, a seguito dell’allattamento, sono stati ritrovati nel plasma della prole (vedere paragrafo 5.3). Durante il trattamento con vandetanib è controindicato l’allattamento con latte materno. Fertilità Nei ratti, vandetanib non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità maschile, mentre compromette la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). In pazienti pediatrici trattati con vandetabib, gli effetti sulla riproduzione non sono noti.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Caprelsa 100 mg compresse Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di vandetanib.Caprelsa 300 mg compresse Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di vandetanib.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Calcio fosfato dibasico diidrato Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo A) Povidone (K 29-32) Magnesio stearato Rivestimento con film Ipromellosa Macrogol (300) Titanio diossido (E171)

In caso di sovradosaggio con vandetanib, non esiste un trattamento specifico e non sono stati stabiliti i possibili sintomi di un sovradosaggio. Negli studi nei volontari sani e nei pazienti, Uu aumento della frequenza e della gravità di alcune reazioni avverse, quali eruzione cutanea, diarrea e ipertensione, è stato osservato a dosi multiple di 300 mg o più. Inoltre, deve essere considerata la possibilità di un prolungamento dell’intervallo QTc e l’insorgenza di Torsioni di Punta. In studi clinici in pazienti pediatrici, non sono state usate dosi di vandetanib maggiori di 150 mg/m². Le reazioni avverse associate a sovradosaggio dovrebbero essere trattate in modo sintomatico; in particolare, la diarrea grave deve essere gestita in modo adeguato. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere intraprese appropriate misure, al fine di assicurare che non sia manifestato un evento avverso, ad es., un ECG entro le 24 ore per stabilire il prolungamento del QTc. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio possono essere prolungate a causa della lunga emivita di vandetanib (vedere paragrafo 5.2).