Capecitabina My 150 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister al/pvc/pe/pvdc

Capecitabina Mylan deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Si raccomanda un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina Mylan di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nella Tabella 1 e 2. Posologia Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1) Monoterapia Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è consigliata per la durata di 6 mesi. Terapia di associazione Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 - 1000 mg/m², se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m² se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m² il giorno 1. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante. Carcinoma mammario In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel. Calcolo della dose di Capecitabina Mylan Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1250 mg/m²

Dosaggio di 1250 mg/m² (due volte al giorno)
	Dosaggio pieno	Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera)		Dose ridotta (75%)	Dose ridotta (50%)
	1250 mg/m²			950 mg/ m²	625 mg/ m²
Superficie corporea (m²)	Dose per singola somministrazione (mg)	150 mg	500 mg	Dose per singola somministrazione (mg)	Dose per singola somministrazione (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 - 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 - 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1000 mg/m²

Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno)
	Dosaggio pieno	Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera)		Dose ridotta (75%)	Dose ridotta (50%)
	1000 mg/m²			750 mg/m²	500 mg/m²
Superficie corporea (m²)	Dose per singola somministrazione (mg)	150 mg	500 mg	Dose per singola somministrazione (mg)	Dose per singola somministrazione (mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Modifiche della posologia durante il trattamento Generale La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente diventeranno serie o rischiose per la vita, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina omesse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicità: Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua)

Gradi* di tossicità	Modifiche della dose durante un ciclo di terapia	Modifica della dose per il ciclo successivo (% del dosaggio iniziale)
• Grado 1	Mantenere il livello della dose	Mantenere il livello della dose
• Grado 2
- Prima comparsa	Interruzione fino al raggiungimento del grado 0-1	100%
- Seconda comparsa		75%
- Terza comparsa		50%
- Quarta comparsa	Interruzione permanente del trattamento	Non applicabile
• Grado 3
- Prima comparsa	Interruzione fino al raggiungimento del grado 0-1	75%
- Seconda comparsa		50%
- Terza comparsa	Interruzione permanente del trattamento	Non applicabile
• Grado 4
- Prima comparsa	Interruzione permanente oppure Qualora il medico ritenga che la continuazione del trattamento rappresenti un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1	50%
- Seconda comparsa	Interruzione permanente	Non applicabile

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano-piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4. Ematologia: I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 10⁹/l e/o conta piastrinica <100 x 10⁹/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10⁹/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 10⁹/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto. Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato in cicli di 3 settimane in associazione con altri prodotti medicinali Le modificazioni di dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato in cicli di 3 settimane in associazione con altri prodotti medicinali devono essere fatte in accordo alla precedente Tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l’altro prodotto/i medicinale/i. All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro prodotto medicinale/i, la somministrazione di tutti gli prodotti medicinali deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali. Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro prodotto medicinale modificata in accordo alle relative informazioni prescrittive. Se l’altro prodotto medicinale deve essere interrotto definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di capecitabina si siano ristabilite. Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti. Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri prodotti medicinali Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri prodotti medicinali devono essere fatte in accordo alla precedente Tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro prodotto medicinale(i). Modifiche della posologia in particolari popolazioni di pazienti Insufficienza epatica non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica. Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite. Compromissione renale Capecitabina è controindicato in pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m² nei pazienti affetti da compromissione renale moderata al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m² in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti affetti da compromissione renale lieve (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Si raccomanda un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, Capecitabina Mylan deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di compromissione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo “Anziani” riportato di seguito).Anziani Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento. Quando capecitabina è stato usato in associazione con altri prodotti medicinali, i pazienti anziani (≥65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni. - In associazione con docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m² due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Qualora non si manifestasse tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione con docetaxel, il dosaggio di capecitabina può essere cautamente incrementato a 1250 mg/m² due volte al giorno. Popolazione pediatrica: L’uso della capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni carcinoma del colon, del colon-retto, gastrico e della mammella non è pertinente. Modo di somministrazione Per uso orale Le compresse di Capecitabina Mylan devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluorouracile, • Anamnesi di reazioni gravi e inattese alla terapia con una fluoropirimidina, • Nei pazienti con completa assenza nota dell’attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), (vedere paragrafo 4.4), • Durante la gravidanza e l’allattamento, • Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, • Nei pazienti affetti da compromissione epatica grave, • Nei pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), • Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per le interazioni farmacologiche), • Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei prodotti medicinali nel regime di associazione, tale prodotto medicinale non deve essere utilizzato.

Tossicità che limitano il dosaggio Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare): La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi. Diarrea: I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 si intende un incremento superiore o uguale a (≥) 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Disidratazione La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a medicinali nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Sindrome mano-piede Nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrale da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente. La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Una persistente o grave sindrome mano-piede (Grado 2 o superiore) può con il tempo portare alla perdita delle impronte digitali che può incidere nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia del cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina. Cardiotossicità La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, incluso infarto del miocardio, angina, disritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca (inclusa fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. Si deve procedere con cautela in pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Ipo- o ipercalemia Ipo- o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. Si deve procedere con cautela in pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia (vedere paragrafo 4.8). Malattie del sistema nervoso centrale o periferico Si deve procedere con cautela in pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia (vedere paragrafo 4.8). Diabete mellito o disturbi elettrolitici Si deve procedere con cautela in pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina. Anticoagulanti cumarino-derivati In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati e capecitabina devono essere monitorati da vicino per quanto riguarda i parametri della coagulazione (INR o PT) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). Brivudina: Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con capecitabina, misure efficaci di ridurre la tossicità di capecitabina devono essere adottate. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Compromissione epatica In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN. Compromissione renale L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) Raramente una grave e inattesa tossicità (ad es. stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata con 5-FU è stata attribuita a una deficienza dell’attività della DPD. I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse gravi, in grado di mettere in pericolo la vita, o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere precisamente identificato, è noto che i pazienti con certe mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (p.e. le varianti DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD. Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse DPYD*2A, c.1679T >G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) hanno dimostrato di avere un incremento del rischio di tossicità grave quando trattati con capecitabina. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G. Si raccomanda la a genotipizzazione per questi alleli al fine di identificare i pazienti con incremento di rischio per la tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella caucasica sono limitati. Non può essere escluso che anche altre rare varianti possano essere associate con un incremento di rischio di tossicità grave. I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali il beneficio della capecitabina è considerato essere superiore ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. Per evitare tossicità grave, in questi pazienti dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose iniziale. Non ci sono sufficienti dati per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico. È stato segnalato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G comportano una riduzione maggiore dell’attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un aumentato rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze della riduzione di dose sull’efficacia sono al momento incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose può essere aumentata contemporaneamente ad un attento monitoraggio del paziente. I pazienti che hanno caratterizzazione negativa per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere un rischio di gravi eventi avversi. Nei pazienti con deficienza di DPD non diagnosticata trattati con capecitabina, cosi come in quelli che hanno caratterizzazione negativa per le variazioni specifiche di DPYD, possono verificarsi fenomeni di tossicità, con rischio per la vita, che si manifestano come un sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). Nel caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. Una sospensione definitiva deve essere considerata sulla base di una valutazione clinica dell’insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata. Complicazioni oftalmologiche I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di complicazioni oftalmologiche, come cheratite e disturbi della cornea, in particolare se presentano un’anamnesi di disturbi oculari. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in modo clinicamente appropriato. Reazioni cutanee gravi La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Capecitabina Mylan deve essere sospesa definitivamente nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento. Capecitabina Mylan contiene sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali: Brivudina: è stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina. Substrati del citocromo P-450 2C9 A parte che con il warfarin, non sono stati condotti studi formali di interazione tra capecitabina e altri substrati del CY2C9. Si deve usare cautela quando capecitabina viene co-somministrata con substrati del 2C9 (ad es. fenotoina). Vedere anche le interazioni con gli anticoagulanti cumarino-derivati, di seguito e al paragrafo 4.4. Anticoagulanti cumarino-derivati In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza. Fenitoina Durante il trattamento concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Acido folinico/acido folico Uno studio sull’associazione di capecitabina e acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina (MTD) da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno. L’incremento di tossicità può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico, la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.Antiacidi È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Allopurinolo Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina Interferone alfa La dose massima tollerata di capecitabina è pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrata da sola. Radioterapia La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando sia un regime di somministrazione continua che una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane. Oxaliplatino Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab. Bevacizumab Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino. Interazione con cibo In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare Capecitabina a stomaco pieno. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti. Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, aumento della disfunzione renale ove la funzionalità fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia. Elenco delle reazioni avverse in forma tabulare Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Capecitabina in monoterapia La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata. Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

Sistema corporeo	Molto comune	Comune	Non comune	Raro/Molto raro
	Tutti i gradi	Tutti i gradi	Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti	(Esperienza successiva alla commercializzazione)
Infezioni ed infestazioni	-	Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio inferiore	Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidosi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione funginea, Infezione, Ascesso dentale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	-	-	Lipoma
Patologie del sistema emolinfopoietico	-	Neutropenia, Anemia	Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina
Disturbi del sistema immunitario	-	-	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Disidratazione, Perdita di peso	Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici	-	Insonnia, Depressione	Stato confusionale, Attacco di panico, Umore depresso, Riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso	-	Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia	Afasia, Compromissione della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica	Leucoencefalopatia tossica (molto raro)
Patologie dell'occhio	-	Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio	Ridotta acuità visiva, Diplopia	Stenosi del condotto lacrimale (raro), Disturbi della cornea (raro), Cheratite (raro), Cheratite puntata (raro)
Patologie dell'orecchio e del labirinto	-	-	Vertigine, Dolore all’orecchio
Patologie cardiache	-	-	Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni	Fibrillazione ventricolare (raro), Prolungamento del tratto QT (raro), Torsione di punta (raro), Bradicardia (raro), Vasospasmo (raro)
Patologie vascolari	-	Tromboflebite	Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Vampate di calore, Sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	-	Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea	Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale	Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza della bocca	Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci
Patologie epatobiliari	-	Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica	Ittero	Insufficienza epatica (raro), Epatite colestatica (raro)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare**	Eruzione cutanea, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Eruzione cutanea maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi di pigmentazione, Disturbi ungueali	Vescicole, Ulcerazione della pelle, Eruzione cutanea, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da “recall” da radiazioni	Lupus eritematoso cutaneo (raro), Reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	-	Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia	Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	-	-	Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	-	-	Emorragia vaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Astenia	Piressia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico	Edema, Brividi, Malattia simil-influenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea

** Sulla base dell’esperienza post-marketing, una persistente o grave sindrome di eritrodisestesia palmoplantare può col tempo portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4). Capecitabina nella terapia di associazione La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere Tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto). Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il prodotto medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina. Tabella 5 Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo	Molto comune	Comune	Raro/Molto raro
	Tutti i gradi	Tutti i gradi	Esperienza successiva alla commercializzazione)
Infezioni ed infestazioni	-	Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico	+Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Neutropenia febbrile, Trombocitopenia	Depressione midollare, +Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario	-	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito	Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	-	Disturbi del sonno, Ansia
Patologie del sistema nervoso	Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia sensoriale periferica, Disgeusia, Cefalea	Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione	Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della Vista, Vista offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto	-	Tinnito, Ipoacusia
Patologie cardiache	-	Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto
Patologie vascolari	Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi	Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Mal di gola, Disestesia della faringe	Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia
Patologie gastrointestinali	Stipsi, Dispepsia	Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere addominale
Patologie epatobiliari	-	Alterazione della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, Disturbi a carico delle unghie	Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità	Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	-	Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria	Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura	Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil-influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	-	Contusione

⁺ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome mano-piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4) Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con il dosaggio di 1250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1-14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%. Nell’ambito di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥1). Diarrea (vedere paragrafo 4.4) La capecitabina può comportare la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti. I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane. Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4) Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari. Encefalopatia Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%. Popolazioni particolari Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2) Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti con età inferiore a 60. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse più precocemente rispetto ai pazienti con età inferiore a 60 anni. I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia. Sesso I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile, un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede, diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia. Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2) Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n= 268 vs rispettivamente 41% con compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere usato un metodo contraccettivo efficace. Gravidanza Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato mortalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza. Allattamento Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina. Fertilità Non si dispone di dati sull’impatto della capecitabina sulla fertilità. Gli studi fondamentali con capecitabina hanno incluso solo donne in età fertile e maschi solo se accettavano di usare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza per la durata dello studio e successivamente per un periodo ragionevole. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore a 30° C.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Talco Macrogol 400 Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale, emorragie e depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.