Cabergolina San 0,5 mg compresse 2 compresse in flacone in vetro

La cabergolina deve essere somministrata per via orale. Al fine di ridurre il rischio di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale, si raccomanda di assumere la cabergolina, per tutte le indicazioni terapeutiche, durante i pasti. La dose massima è 3 mg di cabergolina al giorno. Adulti: Trattamento dei disturbi iperprolattinemici Il dosaggio iniziale raccomandato è di 0,5 mg di cabergolina alla settimana somministrato in una (dose singola 0,5 mg) o due dosi (dosi separate da 0,25 mg) (per es. il lunedì e il giovedì) settimanali. La dose settimanale deve essere aumentata gradualmente, preferibilmente aggiungendo 0,5 mg di cabergolina alla settimana ad intervali mensili, fino al raggiungimento di una risposta terapeutica ottimale. Il dosaggio terapeutico abituale è di 1 mg di cabergolina alla settimana, e può variare da 0,25 mg a 2 mg di cabergolina alla settimana. In pazienti iperprolattinemiche sono state usate dosi fino a 4,5 mg di cabergolina alla settimana. La dose settimanale può essere somministrata in dose singola o divisa in due o più dosi settimanali, a seconda della tollerabilità del paziente. La suddivisione della dose settimanale in somministrazioni multiple è consigliata quando sono indicate dosi superiori a 1 mg di cabergolina alla settimana, poichè la tollerabilità di dosi superiori a 1 mg somministrate in un’unica dose settimanale è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti. Le pazienti devono essere monitorate durante la fase di aggiustamento della posologia, per determinare il dosaggio minore che produce la risposta terapeutica. Inibizione della lattazione La cabergolina deve essere somministrata entro le prime 24 dopo il parto. Il dosaggio terapeutico raccomandato è di 1 mg di cabergolina in dose singola. Soppressione della lattazione dopo aver iniziato l’allattamento Il dosaggio terapeutico raccomandato è di 0,25 mg (metà di una compressa da 0,5 mg) ogni 12 ore per due giorni (dose totale pari a 1 mg). Al fine di evitare una potenziale ipotensione posturale, non si deve superare questo regime posologico nelle donne che allattano trattate per soppressione della lattazione dopo aver iniziato l’allattamento. Uso nei pazienti con disfunzione epatica o renale Per i pazienti con insufficienza epatica o renale vedere paragrafo 4.4. Uso nei bambini e negli adolescenti La sicurezza e l’efficacia della cabergolina non sono state stabilite in bambini o adolescenti di età inferiore ai 16 anni. Uso nei pazienti anziani In base alle indicazioni per le quali questo dosaggio di cabergolina è attualmente consigliato, l’esperienza nei pazienti anziani è molto limitata. I dati disponibili non indicano rischi particolari.

Ipersensibilità alla cabergolina, ad altri alcaloidi dell’ergot o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di malattia fibrotica polmonare, pericardica e retroperitoneale. Per il trattamento a lungo termine: evidenza di valvulopatia cardiaca, confermata da ecocardiografia eseguita prima del trattamento (vedere paragrafo 4.4 – Fibrosi e valvulopatia cardiaca e fenomeni clinici possibilmente correlati). Rischio di psicosi post–parto.

Osservazioni generali La valutazione della sicurezza e dell’efficacia della cabergolina nei pazienti con malattia renale ed epatica è limitata. Come con altri derivati dell’ergot, la cabergolina deve essere somministrata con cautela nei soggetti con malattia cardiovascolare, ipotensione, sindrome di Raynaud, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale gravi, o con una storia di disturbi mentali gravi, particolarmente psicotici. Gli effetti dell’alcool sulla tollerabilità generale della cabergolina sono al momento sconosciuti. Durante l’uso di cabergolina può manifestarsi ipotensione sintomatica, in particolare quando viene somministrata in concomitanza con altri medicinali che abbassano la pressione sanguigna. Si raccomandano controlli periodici della pressione sanguigna nei primi 3–4 giorni dopo l’inizio del trattamento. Inibizione/soppressione della lattazione fisiologica La cabergolina non deve essere usata nelle donne con ipertensione indotta dalla gravidanza, per esempio, preeclampsia o ipertensione post–partum, a meno che il potenziale beneficio sia giudicato superiore al possibile rischio. Al fine di evitare potenziale ipotensione posturale, non deve essere superata la dose singola di 0,25 mg di cabergolina nelle donne che allattano in trattamento per la soppressione della lattazione fisiologica (vedere paragrafo 4.2). Trattamento dei disturbi iperprolattinemici Poichè l’iperprolattinemia insieme all’amenorrea/galattorrea e all’infertilità può essere associata a tumori ipofisari, prima di iniziare il trattamento con la cabergolina è indicata una valutazione completa della ghiandola pituitaria al fine di accertare la causa dell’iperprolattinemia. Si consiglia un controllo dei livelli sierici di prolattina ad intervalli mensili, in quanto una volta raggiunto il regime terapeutico efficace, la normalizzazione della prolattina sierica si osserva di solito entro 2–4 settimane. Dopo sospensione della cabergolina, si osserva di solito una recidiva dell’iperprolattinemia. Tuttavia, in alcuni pazienti è stata riportata una persistente soppressione dei livelli di prolattina per parecchi mesi. La cabergolina ripristina l’ovulazione e la fertilità nelle donne con ipogonadismo iperprolattinemico. Prima della somministrazione della cabergolina la gravidanza deve essere esclusa. Dato che l’esperienza clinica è ancora limitata ed il prodotto ha una lunga emivita, come misura precauzionale, si raccomanda che le donne che desiderano una gravidanza, una volta raggiunti cicli ovulatori regolari, interrompano l’assunzione di cabergolina un mese prima del previsto concepimento. Dato che può instaurarsi una gravidanza prima del ripristino delle mestruazioni, è consigliabile effettuare un test di gravidanza almeno ogni 4 settimane durante il periodo di amenorrea e, una volta che le mestruazioni siano ricominciate, ogni volta che si presenta un ritardo della mestruazione superiore a 3 giorni. Alle donne che desiderano evitare la gravidanza si deve consigliare l’utilizzo di una contraccezione meccanica durante il trattamento con cabergolina e dopo la sospensione della cabergolina fino al ripetersi dell’anovulazione. Come misura precauzionale, le donne che rimangono incinte devono essere monitorate per individuare segni di ingrossamento dell’ipofisi poichè durante la gestazione può verificarsi un’espansione di tumori ipofisari preesistenti. Fibrosi e valvulopatia cardiaca e fenomeni clinici possibilmente correlati: Dopo uso prolungato di derivati dell’ergot, con attività agonista sui recettori serotoninergici 5HT2B, come la cabergolina, sono stati riportati disturbi fibrosici ed infiammatori a carico delle sierose come pleurite, versamento pleurico, fibrosi pleurica, fibrosi polmonare, pericardite, versamento pericardico, valvulopatia cardiaca con interessamento di una o più valvole (aortica, mitralica e tricuspide) o fibrosi retroperitoneale. In alcuni casi, i sintomi o le manifestazioni di valvulopatia cardiaca sono migliorati dopo interruzione del trattamento con la cabergolina. In associazione a versamento pleurico/fibrosi è stato osservato un aumento anomalo della velocità di eritrosedimentazione (VES). Pertanto, in caso di inspiegato aumento della VES si raccomanda l’esecuzione di un radiografia del torace. Le misurazioni della creatinina sierica possono anche essere di aiuto nella diagnosi di patologia fibrotica. A seguito di diagnosi di versamento pleurico/fibrosi polmonare o valvulopatia, è stato riportato che l’interruzione del trattamento con cabergolina ha determinato un miglioramento dei segni e sintomi (vedere paragrafo 4.3). La valvulopatia è stata associata a dosi cumulative, pertanto i pazienti devono essere trattati con la dose minima efficace. Ad ogni controllo si deve riesaminare per ogni paziente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con cabergolina, per valutare la necessità di proseguire la terapia. Prima di iniziare il trattamento a lungo termine: Tutti i pazienti devono essere sottoposti a valutazione cardiovascolare, compreso ecocardiogramma, per valutare la presenza potenziale di malattia valvolare asintomatica. Prima di iniziare la terapia è appropriato eseguire inoltre indagini basali sulla velocita di eritrosedimentazione o altri marcatori di infiammazione, test di funzionalità polmonare/esame radiografico del torace e funzionalità renale. Nei pazienti con reflusso valvolare non è noto se il trattamento con la cabergolina possa aggravare la malattia di base. Se viene accertata malattia valvolare fibrotica, il paziente non deve essere trattato con cabergolina (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento a lungo termine: Le malattie fibrotiche possono avere un esordio insidioso ed il paziente deve quindi essere regolarmente monitorato per possibili manifestazioni di fibrosi progressiva. Pertanto, durante il trattamento, si deve prestare attenzione ai segni e sintomi di: • Malattia pleuropolmonare, come dispnea, mancanza di fiato, tosse persistente o dolore toracico. • Insufficienza renale o ostruzione vascolare dell’uretere/addome, che può manifestarsi con dolore alla zona lombare/fianchi ed edema agli arti inferiori, e presenza di qualsiasi tipo di massa o dolorabilità addominale che può indicare fibrosi retroperitoneale. • Insufficienza cardiaca, poichè casi di fibrosi valvolare e pericardica si sono spesso manifestati con insufficienza cardiaca. Pertanto, se si verificano tali sintomi si deve escludere la presenza di fibrosi valvolare (e pericardite costrittiva). È essenziale effettuare controlli clinici e diagnostici per eventuale sviluppo di malattie fibrotiche, secondo necessità. Dopo l’inizio del trattamento, il primo ecocardiogramma deve essere eseguito entro 3–6 mesi, mentre successivamente la frequenza del monitoraggio ecocardiografico deve essere determinata in base ad un’appropriata valutazione clinica individuale, con particolare attenzione ai segni e sintomi sopra menzionati, ma sempre con una frequenza minima di almeno 6–12 mesi. L’assunzione della cabergolina deve essere interrotta se l’ecocardiogramma rivela un nuovo reflusso valvolare o l’aggravamento di un reflusso già esistente, restringimento valvolare o ispessimento dei lembi valvolari (vedere paragrafo 4.3). La necessità di ulteriori controlli clinici (per es. esame obiettivo compresa auscultazione cardiaca, radiografia, TAC) deve essere determinata su base individuale. Indagini appropriate aggiuntive come velocità di eritrosedimentazione e creatinina sierica devono essere eseguite, se necessario, per supportare una diagnosi di malattia fibrotica. Sonnolenza/sonno ad insorgenza improvvisa La cabergolina è stata associata a sonnolenza ed episodi di sonno con insorgenza improvvisa, in particolare nei pazienti con morbo di Parkinson. E’ stata riportata insorgenza improvvisa di sonno durante le attività diurne, in alcuni casi senza consapevolezza o segni premonitori. I pazienti devono essere informati di questa possibilità e avvertiti di usare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari nel corso del trattamento con cabergolina. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia. Disturbi psichiatrici I pazienti devono essere periodicamente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi, inclusi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, tendenza compulsiva a spendere o fare acquisti, bulimia e alimentazione compulsiva, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, incluso la cabergolina. Se tali sintomi si sviluppano si deve prendere in considerazione la riduzione della dose/sospensione graduale. Insufficienza renale Non sono state osservate differenze generali nella farmacocinetica della cabergolina in presenza di malattia renale da moderata a grave. La farmacocinetica della cabergolina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o nei pazienti emodializzati; questi pazienti devono essere pertanto trattati con cautela. Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica grave sottoposti ad un trattamento prolungato con cabergolina devono essere prese in considerazione dosi più basse di cabergolina. Un aumento dei valori di AUC è stato osservato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C del punteggio Child–Pugh) che avevano ricevuto una singola dose da 1 mg, rispetto ai volontari sani e a quelli con un grado più basso di insufficienza epatica. Ipotensione posturale Può verificarsi ipotensione posturale in seguito alla somministrazione della cabergolina, in particolare durante i primi giorni di somministrazione della cabergolina. Deve essere prestata attenzione nella somministrazione della cabergolina in concomitanza con altri farmaci noti per abbassare la pressione sanguigna. Altro Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso concomitante non raccomandato Sono stati osservati elevati livelli plasmatici di bromocriptina in associazione all’uso di antibiotici macrolidi (come l’eritromicina). Gli effetti degli antibiotici macrolidi sui livelli plasmatici della cabergolina dopo somministrazione concomitante non sono stati studiati. Tale associazione deve essere evitata, poichè può causare un aumento dei livelli plasmatici della cabergolina. La cabergolina agisce mediante stimolazione diretta dei recettori dopaminergici. Conseguentemente, non deve essere associata a medicinali che producono un effetto antagonista sulla dopamina (come fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni, metoclopramide) poiché questi potrebbero ridurre l’effetto terapeutico della cabergolina. Non sono disponibili informazioni sulle possibili interazioni tra cabergolina ed altri alcaloidi dell’ergot. Pertanto, il trattamento a lungo termine con la cabergolina in associazione con questi medicinali non è consigliato. Precauzioni Devono essere prese in considerazione interazioni con altri medicinali che riducono la pressione sanguigna. In studi su pazienti con il morbo di Parkinson non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con levodopa o selegilina. Sulla base delle informazioni disponibili riguardo al metabolismo della cabergolina, non si possono fare previsioni circa le interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Gli effetti indesiderati sono solitamente dose dipendente e possono essere ridotti tramite la riduzione graduale della dose. Inibizione della lattazione: approssimativamente il 14% dei pazienti manifesta effetti indesiderati. I più comuni sono bassa pressione sanguigna (12%), capogiri (6%) e cefalea (5%). Il trattamento a lungo termine aumenta la frequenza degli effetti indesiderati di circa il 70%. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con la cabergolina con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10,000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA	Frequenza	Effetti indesiderati
Patologie cardiache	Molto Comune	valvulopatia (incluso rigurgito) e disturbi correlati (pericardite e effusione pericardica)
	Comune	Dolore toracico
	Non Comune	Palpitazioni
	Non Nota	Angina pectoris
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non Comune	Dispnea, effusione pleurica, fibrosi, (inclusa fibrosi polmonare), epistassi
	Molto raro	Fibrosi pleurica
	Non Nota	Disturbi respiratori, insufficienza respiratoria, pleurite, dolore toracico
Disturbi del sistema immunitario	Non Comune	Reazioni di ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Molto Comune	Cefalea*, capogiri/vertigini*
	Comune	sonnolenza
	Non Comune	Emianopsia transitoria, sincope, parestesia
	Non Nota	Sonno improvviso, tremore
Patologie dell’occhio	Non Nota	Disturbi della visione
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione
	Non Comune	Aumento della libido
	Non Nota	Aggressività, deliri, ipersessualità, gioco d’azzardo patologico, disturbi psicotici, allucinazioni
Patologie vascolari	Comune	La cabergolina esercita in generale un effetto ipotensivo nei pazienti in trattamento a lungo termine; ipotensione posturale, vampate di calore**
	Non Comune	Vasospasmo digitale, svenimento
Patologie gastrointestinali	Molto Comune	Nausea*, dispepsia, gastrite, dolore addominale*
	Comune	Costipazione, stipsi, vomito**
	Raro	Dolore epigastrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto Comune	Astenia***, affaticamento
	Non Comune	Edema, edema periferico
Patologie epatobiliari	Non Nota	Funzione epatica anomala
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rossore del viso
	Non Comune	Eruzione cutanea, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non Comune	Crampi alle gambe
	Raro	Crampi alle dita
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Dolore al seno
Esami diagnostici	Comune	Riduzione asintomatica della pressione sanguigna (≥ 20 mmHg sistolica and ≥ 10 mmHg diastolica)
	Non Comune	Una riduzione dei livelli di emoglobina è stata osservata in donne nei primi mesi dopo l’inizio dell’amenorrea
Esami diagnostici	Non nota	Aumento della creatininfosfochinasi ematica, anomalia nei test di funzionalità epatica

*Molto comune nei pazienti trattati per i disturbi iperprolattinemici; Comune nei pazienti trattati per inibizione/soppressione della lattazione ** Comune nei pazienti trattati per i disturbi iperprolattinemici; Non comune nei pazienti trattati per inibizione/soppressione della lattazione *** Molto comune nei pazienti trattati per i disturbi iperprolattinemici; Non comune nei pazienti trattati per inibizione/soppressione della lattazione Altro: In studi post–partum nei 3–4 giorni seguenti la somministrazione di una dose singola da 1 mg di cabergolina è stata riportata bassa pressione sanguigna (sistolica ≥ 20 mmHg e diastolica ≥ 10 mmHg). Gli effetti indesiderati si verificano generalmente nelle prime due settimane e successivamente si attenuano o scompaiono. Il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Disturbi del controllo degli impulsi Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, tendenza compulsiva a spendere o fare acquisti, bulimia e alimentazione compulsiva possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa la cabergolina (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/ beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di cabergolina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma sono stati osservati una ridotta fertilità ed embrio–tossicità in associazione con l’attività farmacodinamica (vedere paragrafo 5.3). In uno studio osservazionale di dodici anni sugli esiti della gravidanza dopo la terapia con la cabergolina, sono disponibili informazioni su 256 gravidanze. Diciassette di queste 256 gravidanze (6,6%) sono risultate nelle principali malformazioni congenite o l’aborto. Le informazioni sono disponibili in 23/258 bambini che hanno avuto un totale di 27 anomalie neonatali, maggiori e minori. Le malformazioni muscoloscheletriche erano le anomalie neonatali più comuni (10), seguite da anomalie cardio–polmonari (5). Non ci sono informazioni sui disturbi perinatali e lo sviluppo a lungo termine dei bambini esposti alla cabergolina intra–uterina. Sulla base della letteratura pubblicata di recente, è stato segnalato che la prevalenza di malformazioni congenite maggiori nella popolazione generale è pari o superiore a 6,9%. I tassi di anomalia congenita variano tra le diverse popolazioni. Non è possibile determinare con precisione se vi è un rischio maggiore in quanto non è stato incluso il gruppo di controllo. Prima della somministrazione della cabergolina deve essere esclusa una possibile gravidanza e dopo il trattamento la gravidanza deve essere prevenuta per almeno un mese. Si è osservato che nel ratto la cabergolina attraversa la placenta. Non è noto se ciò si verifica nell’uomo. A causa dell’esperienza limitata sull’uso della cabergolina in gravidanza, l’assunzione della cabergolina deve essere sospesa prima di pianificare una gravidanza. Se la paziente si accorge di essere in gravidanza durante il trattamento, l’assunzione della cabergolina deve essere immediatamente sospesa. Durante la gravidanza, queste pazienti devono essere attentamente monitorate per individuare eventuali ingrossamenti ipofisari indotti dalla gravidanza. La contraccezione deve essere proseguita per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con cabergolina. La cabergolina ripristina l’ovulazione e la fertilità nelle donne affette da ipogonadismo iperprolattinemico: poichè può verificarsi una gravidanza prima della ripresa delle mestruazioni, si raccomanda l’esecuzione di un test di gravidanza durante il periodo di amenorrea e, una volta che le mestruazioni sono state ripristinate, ogni volta che il ciclo ritarda per più di tre giorni. Le donne che non desiderano una gravidanza devono usare un efficace metodo di contraccezione non ormonale durante il trattamento e dopo la sospensione della cabergolina. Poichè la cabergolina ha una emivita di eliminazione di 79–115 ore nelle pazienti iperprolattinemiche, una volta che sono stati raggiunti cicli ovulatori regolari, le donne che desiderano una gravidanza devono interrompere il trattamento con la cabergolina un mese prima del concepimento previsto. Questo consentirà di evitare una possibile esposizione del feto al farmaco e non interferirà con la possibilità di concepimento in quanto i cicli ovulatori persistono in alcuni casi, per sei mesi dopo la sospensione del farmaco. Se il concepimento si verifica durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto non appena la gravidanza è confermata per limitare l’esposizione del feto al farmaco (vedere paragrafo 4.4 – Trattamento dei disturbi iperprolattinemici). Come misura precauzionale, le donne in gravidanza devono essere monitorate per individuare eventuali segni di ingrossamento ipofisario, poichè durante la gestazione può verificarsi un’espansione di tumori ipofisari preesistenti. La cabergolina deve essere usata in gravidanza solo se espressamente indicato e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego – Trattamento dei disturbi iperprolattinemici). Allattamento La cabergolina non deve essere somministrata alle madri con disturbi iperprolattinemici che intendono allattare i loro bambini al seno, poichè previene la lattazione. Non sono disponibili informazioni riguardo l’escrezione del principio attivo nel latte materno, ma nel ratto la cabergolina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Le madri devono essere allertate di evitare l’allattamento durante l’assunzione della cabergolina.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce dall’umidità.

Ogni compressa contiene 0,5 mg di cabergolina. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 75, 9 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Lattosio anidro L–Leucina

Non c’è esperienza clinica di sovradosaggio, ma le osservazioni relative agli studi condotti negli animali suggeriscono che possono verificarsi sintomi dovuti all’iperstimolazione dei recettori dopaminergici, quali nausea, vomito, disturbi gastrici, ipotensione posturale, diminuzione della pressione sanguigna, confusione/psicosi o allucinazioni. Se necessario, devono essere adottate misure di supporto per eliminare il farmaco non assorbito e per ripristinare la pressione sanguigna. Inoltre, può essere consigliabile la somministrazione di antagonisti della dopamina.