Busulfano Teva 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini in vetro (2x4)

La somministrazione di BUSULFANO TEVA deve avvenire sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. BUSULFANO TEVA viene somministrato prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Posologia BUSULFANO TEVA in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfano in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, - seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di BUSULFANO TEVA (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni) La dose raccomandata per BUSULFANO TEVA è la seguente:

Peso corporeo effettivo (kg)	Dose di BUSULFANO TEVA (mg/kg)
< 9	1,0
da 9 a < 16	1,2
da 16 a 23	1,1
da > 23 a 34	0,95
> 34	0,8

seguito da: - 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure - da una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel) da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di BUSULFANO TEVA (vedere paragrafo 4.5). BUSULFANO TEVA va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Pazienti anziani I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfano senza alcuna modifica posologica. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per gli anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (di età inferiore a 50 anni). BUSULFANO TEVA in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera di un’ora a 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi. - BUSULFANO TEVA verrà somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi. Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni) La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Pazienti anziani La somministrazione del regime FB non è stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamento FB sono stati segnalati più di 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno mostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti più giovani. Nessun aggiustamento della dose è stato ritenuto necessario. Pazienti obesi Negli adulti Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato (AIBW). Il peso corporeo ideale (IBW) deve essere calcolato come segue: IBW uomini (kg) = 50+0,91x (altezza in cm -152); IBW donne (kg) = 45+0,91x (altezza in cm -152). Il peso corporeo ideale adattato (AIBW) è calcolato come segue: AIBW = IBW+ 0,25x (peso corporeo reale - IBW). Nella popolazione pediatrica Il medicinale non è raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo (kg)/ (m²) > 30 kg/m² finché non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti con danno renale Non sono stati condotti studi su pazienti con danno renale, tuttavia, poiché busulfano viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si raccomanda cautela (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica Busulfano non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela, in particolare nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale BUSULFANO TEVA deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfano. BUSULFANO TEVA deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. BUSULFANO TEVA non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica. Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfano. Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di BUSULFANO TEVA fino a 24 ore dopo l’ultima dose di BUSULFANO TEVA. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Prima della prima dose di BUSULFANO TEVA si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

L’effetto del trattamento con BUSULFANO TEVA alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x10⁹/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10^a e 13^a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 10⁹/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media in 5^a-6^a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x10⁹/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 10⁹ /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl). Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfano come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto BUSULFANO TEVA deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti. Compromissione epatica Busulfano non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché busulfano è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con BUSULFANO TEVA in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità. Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con BUSULFANO TEVA. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8). Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a BUSULFANO TEVA, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfano (vedere paragrafo 4.5). Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a busulfano. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con BUSULFANO TEVA (vedere paragrafo 4.8). Negli studi con busulfano si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con busulfano si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Con il trattamento con busulfano ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata particolare cautela nel somministrare le dosi raccomandate di BUSULFANO TEVA a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con BUSULFANO TEVA sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfano provochi leucemia. Fertilità Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con BUSULFANO TEVA vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con BUSULFANO TEVA. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfano in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica. Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfano veniva somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.

Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfano per via endovenosa e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può ridurre la clearance di busulfano. Inoltre, sono stati pubblicati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Pazienti trattati con busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per monitorare eventuali segni di tossicità del busulfano. Non è stata osservata nessuna interazione tra busulfano e fluconazolo (un agente antifungino). Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano. Occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti. Negli adulti, durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore. Non vi è alcuna via metabolica comune tra busulfano e fludarabina. Negli adulti, per il regime FB, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco-farmaco tra busulfano per via endovenosa e fludarabina. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfano quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfano per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfano somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfano per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano. Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfano. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante. Sono stati osservati incrementi dell’esposizione a busulfano con la somministrazione concomitante di busulfano e deferasirox. Il meccanismo alla base dell’interazione non è del tutto chiarito. Si raccomanda di monitorare regolarmente le concentrazioni plasmatiche di busulfano e, se necessario, modificare la dose di busulfano in pazienti che sono trattati o che sono stati trattati di recente con deferasirox. Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano viene associato con antiemetici 5HT₃, come ondansetron o granisetron.

Riassunto del profilo di sicurezza Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di busulfano. Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche. Patologie del sistema emolinfopoietico: Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I-II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti. Infezioni ed infestazioni: Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%. Patologie epato-biliari: Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno-occlusiva epatica. La sindrome veno-occlusiva epatica si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno- occlusiva epatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Negli studi con busulfano un paziente ha presentato sindrome acuta da distress respiratorio con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale. Popolazione pediatrica Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un paziente è morto a 13 mesi dal trapianto. Infezioni ed infestazioni: Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti. Patologie epato-biliari: Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti. Una sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi. Busulfano in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti Il profilo di sicurezza di busulfano in associazione con fludarabina FB è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati. Infezioni e infestazioni: Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento. Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30,7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% - 17,2%]. Patologie gastrointestinali: La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%. Patologie renali e urinarie: È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti fludarabina fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell’effetto immunosoppressivo di fludarabina. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%. Patologie epatobiliari: VOD è stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%. La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti. Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d’organo. Tabelle riassuntive delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”. Busulfano in combinazione con ciclofosfamide o melfalan Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinite, Faringite
Patologie del Sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Neutropenia febbrile, Anemia, Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Iperglicemia, Ipocalcemia, Ipopotassiemia, Ipomagnesiemia, Ipofosfatemia	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Ansia, Depressione, Insonnia	Confusione	Vaneggiamento, Nervosismo, Allucinazioni, Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiro		Crisi convulsiva, Encefalopatia, Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio				Cataratta, Assottigliamento Corneale, Disturbi del cristallino ***
Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmia, Fibrillazione atriale, Cardiomegalia, Versamento pericardico, Pericardite	Extrasistoli ventricolari, Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione, Ipotensione, Trombosi, Vasodilatazione		Trombosi dell’arteria femorale, Sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Epistassi, Tosse, Singhiozzo	Iperventilazione, Insufficienza Respiratoria, Emorragia Alveolare, Asma, Atelettasie, Effusione pleurica	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale **
Patologie gastrointestinali	Stomatite, Diarrea, Dolore addominale, Nausea, Vomito, Dispepsia, Ascite, Stipsi, Dolore all’ano	Ematemesi, Ileo, Esofagite	Emorragia gastrointestinale	Ipoplasia dentaria**
Patologie epatobiliari	Epatomegalia, Ittero	Sindromi veno-occlusive epatiche *
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash, Prurito, Alopecia	Desquamazione della pelle, Eritema, Alterazioni della pigmentazione
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Lombalgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria, Oliguria	Ematuria, Insufficienza renale moderata
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce, Insufficienza ovarica **
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Brividi, Febbre, Dolore al petto, Edema, Edema generalizzato, Dolore, Dolore o infiammazione al sito di iniezione, Mucosite
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi, Aumento della bilirubina, Aumento della GGT, Aumento fosfatasi alcalina, Aumento del peso corporeo, Rumori respiratori anomali, Aumento della creatinina	Aumento del BUN Diminuzione della frazione di eiezione

* le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica ** riportata nell’esperienza post-marketing con busulfano per via endovenosa *** riportati nell’esperienza post-marketing con busulfano per via orale Busulfano in associazione con fludarabina (FB) L’incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfano e gli endpoint. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale, Riattivazione del CMV, Riattivazione dell’EBV, Infezione batterica	Infezione fungina invasiva, Infezione polmonare	Ascesso cerebrale, Cellulite, Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia, Disordine elettrolitico, Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione, Stato confusionale, Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove]	Emorragia cerebrale, Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia polmonare	Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito, Diarrea, Stomatite		Emorragia Gastrointestinale, Ipoplasia dentaria*
Patologie epatobiliari	Sindrome veno-occlusiva epatica		Ittero, Disturbi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Patologia renale	Oliguria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia, Edema, Dolore
Esami diagnostici	Transaminasi aumentate, Bilirubina aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata	Creatinina aumentata	Lattico deidrogenasi ematica aumentata, Acido urico ematico aumentato, Urea ematica aumentata, GGT aumentata

* riportati nell’esperienza post-marketing ** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

Gravidanza HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto BUSULFANO TEVA è controindicato in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati o esistono dati limitati relativi all’uso di busulfano o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfano a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina. Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.Allattamento Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfano negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfano. Fertilità Busulfano e DMA possono compromettere la fertilità nell’uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all’uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

Conservare in frigorifero (2°C- 8°C). Non congelare la soluzione diluita. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato contiene 6 mg di busulfano (60 mg in 10 ml).Dopo la diluizione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfano. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Dimetilacetammide Macrogol 400

L’effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l’apparato gastrointestinale. Non sono noti antidoti a busulfano, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di BUSULFANO TEVA rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfano. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche. In due casi è stato riportato che busulfano è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfano viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione. Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di busulfano può anche aumentare l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.