Busulfan Till 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml

La somministrazione di Busulfan Tillomed deve essere supervisionata da un medico esperto in trattamento di condizionamento, precedente al trapianto delle cellule ematopoietiche progenitrici. Busulfan Tillomed viene somministrato prima del trapianto delle cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Posologia Busulfan Tillomed in combinazione con ciclofosfamide o melfalan Adulti: La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - 0,8 mg/kg di peso corporeo di Busulfano in infusione della durata di due ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi per un totale di 16 dosi, - seguito da ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni): La dose raccomandata di Busulfan Tillomed è la seguente:

Peso corporeo attuale (kg)	Dose di Busulfan Tillomed (mg/kg)
<9	1,0
da 9 a < 16	1,2
da 16 a 23	1,1
da >23 a 34	0,95
> 34	0,8

seguita da: - 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo oppure - una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel) da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.5). Busulfan Tillomed va somministrato in infusione della durata di due ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Pazienti anziani I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfano senza alcuna modifica posologica. Comunque, per l'uso sicuro di busulfano in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per i pazienti anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (< 50 anni). Busulfan Tillomed in combinazione con fludarabina (FB) Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera della durata di un'ora alla dose di 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi. - Busulfan Tillomed verrà somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo fludarabina (FB) per 2 o 3 giorni consecutivi. Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni) La sicurezza e l'efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Pazienti anziani: La somministrazione del regime con fludarabina non è stata specificamente studiata nei pazienti anziani. Tuttavia, più di 500 pazienti di età ≥55 anni sono stati segnalati in pubblicazioni riguardanti regimi di condizionamento con fludarabina, ottenendo risultati di efficacia simili ai pazienti più giovani. Non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose. Pazienti obesi Negli adulti: Per i pazienti obesi, deve essere preso in considerazione il dosaggio basato sul peso corporeo ideale (AIBW) corretto. Il peso corporeo ideale (IBW) è calcolato come segue: Uomini IBW (kg) = 50 + 0.91 x (altezza in cm-152) Donne IBW (kg) = 45 + 0.91 x (altezza in cm-152) Il peso corporeo ideale (AIBW) corretto viene calcolato come segue: AIBW = IBW + 0,25x (peso corporeo effettivo - IBW) Popolazione pediatrica: Questo medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti obesi con indice di massa corporeo (kg) / (m²)> 30 kg / m² fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Tuttavia, poiché il busulfano è parzialmente escreto nelle urine, in questi pazienti non è raccomandata alcuna modifica della dose. Tuttavia, si consiglia prudenza (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica Busulfan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Si consiglia prudenza, in particolare nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il medicinale: Busulfan Tillomed prima della somministrazione deve essere diluito. Si dovrebbe ottenere una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfano. Busulfan Tillomed deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale. Per istruzioni sulla diluzione del medicinale prima della somministrazione, vedi paragrafo 6.6. Busulfan Tillomed non deve essere somministrato per iniezione rapida per via endovenosa, bolo o periferica. Tutti i pazienti devono essere pre-medicati con medicinali anticonvulsivanti, per prevenire convulsioni riportate con l'uso di busulfano ad alte dosi. Si raccomanda di somministrare anticonvulsivanti da 12 ore prima di Busulfan Tillomed fino a 24 ore dopo l'ultima dose di Busulfan Tillomed. Negli studi su adulti e bambini, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento per la profilassi delle crisi. (vedi paragrafi 4.4 e 4.5). Gli antiemetici dovrebbero essere somministrati prima della prima dose di Busulfan Tillomed e continuati su un programma prestabilito secondo la pratica locale durante la sua somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

L'effetto del trattamento con Busulfan Tillomed alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di antinfettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0.5x10⁹/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10 e 13 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico (periodo neutropenico medio pari rispettivamente a 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25x10⁹/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media nella quinta-sesta giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5xl0⁹/l in media 3 giorni dopo il trapianto si è manifestata nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, si è osservata trombocitopenia nel 100% dei pazienti (< 25x10⁹/l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si è manifestata anemia (emoglobina < 8,0 q/dl). Nei bambini con peso < 9 kg può essere giustificato un monitoraggio terapeutico del farmaco caso per caso, in particolare nei bambini molto piccoli e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C'è una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di Busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto, Busulfan Tillomed deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti. Compromissione epatica Busulfano non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché Busulfano è metabolizzato principalmente attraverso il fegato, si raccomanda particolare cautela nel trattamento con Busulfan Tillomed in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con grave compromissione. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, al fine di rilevare precocemente una epatotossicità. Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione importante che può verificarsi durante il trattamento con Busulfan Tillomed. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8). Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busulfan Tillomed, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di Busulfano (vedere paragrafo 4.5). Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache specifiche correlate a Busulfan Tillomed. Comunque, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.8). Negli studi con Busulfan Tillomed è stata segnalata una sindrome da stress respiratorio acuto con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata identificata l'eziologia. Inoltre, Busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto, è necessario porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti con precedente anamnesi di radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con Busulfan Tillomed si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Con il trattamento a dosi elevate di Busulfano sono state riportate crisi epilettiche. Particolare cautela è richiesta nella somministrazione delle dosi raccomandate di Busulfan Tillomed nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere un'adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busulfan Tillomed sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di Busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato riguardo all'aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull'uomo, Busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (lnternational Agency far Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c'è una relazione causale fra esposizione a Busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con Busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si ritiene che Busulfano provochi leucemia. Fertilità Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto, gli uomini trattati con Busulfan Tillomed devono essere avvertiti di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busulfan Tillomed. Nelle pazienti in pre-menopausa si manifestano comunemente soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa. Il trattamento con Busulfano in una ragazza pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica. In pazienti di sesso maschile sono state riportate impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Casi di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), compresi casi fatali, sono stati riportati in regimi di condizionamento a dosi elevate in cui busulfano è stato somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.

Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni farmaco-farmaco per via endovenosa tra Busulfano e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti si evince che la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può della ridurre la clearance di busulfano. Sono stati pubblicati studi che indicano anche un aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione con metronidazolo. I pazienti devono essere monitorati per possibili segni di tossicità di busulfano quando vengono cosomministrati l'itraconazolo o il metrodinazolo. Non è stata osservata alcuna interazione quando busulfano è stato combinato con fluconazolo (agente antimicotico).Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (un analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano. Si raccomanda pertanto particolare attenzione quando si associano questi due composti. Negli adulti, durante la terapia BuCy2, è stato segnalato che l'intervallo di tempo tra l'ultima somministrazione orale di Busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti con l'intervallo tra le ultime dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide era superiore a 24 ore. Non vi è alcuna via metabolica comune tra Busulfano e fludarabina (FB). Negli adulti, per il regime FB, gli studi non hanno riportato interazioni reciproche farmaco - farmaco tra Busulfano per via endovenosa e fludarabina. Nella popolazione pediatrica, per il regime è stato osservato che la somministrazione di farmaci prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di Busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e quando è usato in associazione con busulfano può pertanto ridurne la clearance (vedere paragrafi 4.4). La fenitoina o le benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati agli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La somministrazione sistemica concomitante di fenitoina nei pazienti che ricevono alte dosi orali di busulfan, aumenta la clearance di busulfano, a causa dell’induzione della glutation-S-transferasi, ma non è mai stata osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano. Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati relativi a busulfano. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno in forma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam, pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante. Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano è stato associato al fluconazolo (un agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.

Riassunto del profilo di sicurezza Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) con busulfano. Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e della procedura di trapianto. Essi includono infezione e Malattia da trapianto contro l'ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbosità e mortalità, specialmente nell'HPCT allogenico. Patologie del sistema emolinfopoietico: Mielosoppressione e immunosoppressione rappresentano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento. Pertanto, tutti i pazienti hanno presentato una grave citopenia: leucopenia nel 96% dei pazienti, trombocitopenia nel 94% e anemia nell'88%. Il tempo medio alla neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti sia a trapianto autologo che allogenico. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo ed allogenico. Disturbi del sistema immunitario I dati sull'incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS- 4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L'incidenza di GVHD acuta con gravità di grado I - II è stata del 13% (8/61), mentre l'incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata seria in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata segnalata se presentava caratteristiche di serietà o rappresentava causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.Infezioni ed infestazioni Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, 1'83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell'l% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell'87% dei pazienti ed è stata classificata come lieve/moderata nell'84% ed elevata nel 3% dei pazienti. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, di intensità lieve/moderata nel 46% e grave nell'l%. Patologie epatobiliari Il 15% degli effetti indesiderati gravi hanno riguardato la tossicità epatica. La sindrome veno-occlusiva epatica (HVOD) è una potenziale complicanza riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato HVOD. Questo evento si è manifestato nell'8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Sono stati osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell'AST (n=l). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di HVOD. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Negli studi con busulfano un paziente ha presentato sindrome da stress respiratorio acuto con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale. Popolazione pediatrica Le informazioni sugli eventi avversi derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e della procedura di trapianto. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull'incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L'incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l'incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un paziente è morto a 13 mesi dal trapianto. Infezioni ed infestazioni: Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell'89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti. Patologie epatobiliari: Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato nel 24% dei pazienti. La sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata osservata rispettivamente nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) dei casi di trapianto autologo ed allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi. Busulfan in combinazione con fludarabina (FB) Negli adulti Il profilo di sicurezza di busulfano in associazione con fludarabina (FB) è stato esaminato mediante un'analisi degli eventi avversi riportati nei dati pubblicati derivanti da studi clinici in regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC). In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. La mielosoppressione e l'immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati come effetti indesiderati. Infezioni e infestazioni Il verificarsi di episodi infettivi o la riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento. Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30, 7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% - 17,2%]. Patologie gastrointestinali La più alta frequenza di nausea e vomito è stata del 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata dell'11%. Patologie renali e urinarie È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti fludarabina fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell'effetto immunosoppressivo della fludarabina. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all'infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate in un intervallo di frequenza compreso tra il 16% e il 18,1%. Patologie epatobiliari La VOD è stata riportata con una frequenza compresa tra 3,9% e 15,4%. La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso una revisione dei dati pubblicati da studi clinici. Tale parametro ha considerato i casi di decesso che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari successivi a HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti. Le cause più frequentemente riportate di TRM/NRM erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d'organo. Tabelle riassuntive delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati provenienti dal monitoraggio post-commercializzazione sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza "non nota". Busulfan Tillomed in associazione con ciclofosfamide o melfalan Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinite, Faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Neutropenia febbrile, Anemia, Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Iperglicemia, Ipocalcemia, Ipopotassiemia, Ipomagnesiemia, Ipofosfatemia	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Ansia, Depressione, Insonnia	Confusione	Delirio, Nervosismo, Allucinazioni, Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiri		Crisi convulsive, Encefalopatia, Emorragia cerebrale
Patologie dell'occhio				Cataratta, Assottigliamento della cornea, Disturbi del cristallino***
Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmia, Fibrillazione atriale, Cardiomegalia, Versamento pericardico, Pericardite	Extrasistoli ventricolari, Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione, Ipotensione, Trombosi, Vasodilatazione		Trombosi dell'arteria femorale, Sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche	Dispnea, Epistassi, Tosse, Singhiozzo	Iperventilazione, Insufficienza respiratoria, Emorragia alveolare, Asma, Atelettasie, Versamento della pleura	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale**
Patologie gastrointestinali	Stomatite, Diarrea, Dolore addominale, Nausea, Vomito, Dispepsia, Ascite, Stipsi, Fastidio all'ano	Ematemesi, Ileo, Esofagite	Emorragia gastrointestinale	Ipoplasia dentale**
Patologie epatobiliari	Epatomegalia, Ittero	Sindromi veno- occlusive epatiche*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash, Prurito, Alopecia	Desquamazione della pelle, Eritema, Disturbo della pigmentazione
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Lombalgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria, Oliguria	Ematuria, Insufficienza renale moderata
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce, Insufficienza ovarica**
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Brividi, Febbre, Dolore al petto, Edema, Edema generalizzato, Dolore, Dolore o infiammazione al sito di iniezione, Mucosite
Esami diagnostici	Transaminasi aumentate, Bilirubina aumentata, GGT aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata, Peso aumentato, Rumori respiratori anomali, Creatinina aumentata	BUN aumentato frazione di eiezione ridotta

* le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica. ** riportata nell'esperienza post-commercializzazione con busulfano per via endovenosa *** riportata nell'esperienza post-commercializzazione con busulfano per via orale Busulfano in combinazione con fludarabina (FB) L'incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, indipendentemente dallo schema di somministrazione di Busulfano e gli endpoint. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale, Riattivazione del CMV, Riattivazione dell’EBV, Infezione batterica	Infezione fungina invasiva, Infezione polmonare	Ascesso cerebrale, Cellulite, Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia, Disordine elettrolitico, Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione, Stato confusionale, Allucinazione
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Disturbi del sistema nervoso [Non classificabili diversamente]	Emorragia cerebrale, Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche		Emorragia polmonare	Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito, Diarrea, Stomatite		Emorragia gastrointestinale, Ipoplasia dentale*
Patologie epatobiliari	Sindrome veno-occlusiva epatica		Ittero, Disturbi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Disturbi renali	Oliguria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia, Edema, Dolore
Esami diagnostici	Transaminasi aumentate, Bilirubina aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata	Creatinina aumentata	Lattato- deidrogenasi ematica aumentata, Acido urico ematico aumentato, Urea ematica aumentata, GGT aumentata, Peso aumentato

* riportati nell'esperienza post-commercializzazione ** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazioni avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione al seguente indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-s ospetta-reazione-avversa

Gravidanza L'HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busulfan Tillomed è controindicato in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono o sono in numero limitato i dati relativi all'uso di busulfano o DMA in donne in gravidanza. Con busulfano a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabile al principio attivo, e l'esposizione nel terzo trimestre di gravidanza può essere associata ad una compromissione della crescita intrauterina. Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono adottare efficaci misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Allattamento Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno umano. A causa della potenziale cancerogenicità osservata per busulfano negli studi sull'uomo e negli animali, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfano. Fertilità Busulfano e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo o nella donna. Pertanto, si consiglia all'uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi riguardo all'opzione di crio¬conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare la soluzione diluita. Per le condizioni di conservazione dopo la diluzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml). Dopo la diluizione: ogni ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

N,N-Dimetilacetamide Macrogol 400 Acid citrico anidro.

L'effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l'apparato gastrointestinale. Non sono noti antidoti per busulfano, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busulfan Tillomed rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfano. Deve essere monitorato attentamente lo stato ematologico e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche. In due casi è stato riportato che Busulfano è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Poiché busulfano viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione. Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di busulfano può aumentare anche l'esposizione a DMA. Nell'uomo gli effetti tossici principali riguardano l'epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.