Busulfan Acc 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 8 flaconcini in vetro da 10 ml

La somministrazione di Busulfan Accord deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. Busulfan Accord viene somministrato prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Posologia. Busulfan Accord in associazione con ciclofosfamide o melfalan. Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi; - seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Busulfan Accord (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni). La dose raccomandata per Busulfan Accord è la seguente:

Peso corporeo reale (kg)	Dose di Busulfan Accord (mg/kg)
< 9	1,0
da 9 a < 16	1,2
da 16 a 23	1,1
da > 23 a 34	0,95
> 34	0,8

seguito da: - 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure - da una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel) da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Busulfan Accord (vedere paragrafo 4.5). Busulfan Accord deve essere somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Pazienti anziani: I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con Busulfan Accord senza alcun aggiustamento posologico. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per gli anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (di età inferiore a 50 anni). Busulfan Accord in associazione con fludarabina (FB). Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera di un’ora a 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi. - Busulfan Accord verrà somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi. Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni): La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Pazienti anziani: La somministrazione del regime di FB non è stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamento di FB sono stati segnalati più di 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno mostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti più giovani. Nessun aggiustamento della dose è stato ritenuto necessario. Pazienti obesi. Negli adulti: Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato (AIBW). Il peso corporeo ideale (IBW) deve essere calcolato come segue: IBW uomini (kg) = 50 + 0,91x (altezza in cm -152); IBW donne (kg) = 45 + 0,91x (altezza in cm -152). Il Peso Corporeo Ideale Adattato (AIBW) è calcolato come segue: AIBW = IBW+0,25 x (Peso Corporeo Reale - IBW). Nella popolazione pediatrica: Il medicinale non è raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporea Peso (kg)/(m²) > 30 kg/m² finché non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti con danno renale: Non sono stati condotti studi su pazienti con danno renale, tuttavia, poiché busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si consiglia particolare attenzione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica: Busulfan Accord, come busulfan, non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda particolare cautela, in particolare nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: Busulfan Accord deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan. Busulfan Accord deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Busulfan Accord non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica. Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfan. Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di Busulfan Accord fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Busulfan Accord. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Prima della dose iniziale di Busulfan Accord si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

La conseguenza del trattamento con busulfan alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. Negli adulti, nel 100% dei pazienti erano riscontrabili conte assolute dei neutrofili <0,5x10⁹/l a una mediana di 4 giorni dopo il trapianto, con un ritorno a valori normali in mediana alla 10^a e 13^a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico mediano rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 10⁹/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in mediana al 5° - 6° giorno nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) si è verificata nel 69% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili <0,5x10⁹/l ad una mediana di 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni dopo trapianto autologo e allogenico rispettivamente. Nei bambini, nel 100% dei pazienti è stata riscontra una trombocitopenia (<25 x 10⁹ /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si è manifestata anemia (emoglobina < 8,0 g/dl). Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto piccoli e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busulfan Accord deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.Compromissione epatica: Busulfan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con busulfan in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità. La sindrome veno-occlusiva epatica rappresenta una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busulfan Accord. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8). Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busulfan Accord, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5). Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a busulfan. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con busulfan (vedere paragrafo 4.8). Negli studi con busulfan si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con Busulfan Accord si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Nel trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi convulsive. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busulfan Accord a pazienti con anamnesi di crisi convulsive. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con busulfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia. Fertilità: Busulfan può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con Busulfan Accord devono essere avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busulfan Accord. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica. Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan può ridurre la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicità di busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan. Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan. Occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti. Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore. Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina. Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco-farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan. Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfan. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante. Nessuna interazione è stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.

Riassunto del profilo di sicurezza. Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan. Negli adulti: Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di busulfan. Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche. Patologie del sistema emolinfopoietico: Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull’incidenza della malattia del trapianto contro l’ospite acuta (a- GVHD) sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I-II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti. Infezioni ed infestazioni: Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%. Patologie epato-biliari: Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La sindrome veno-occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno-occlusiva epatica. La sindrome veno-occlusiva epatica si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno-occlusiva epatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Negli studi con busulfan un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale. Popolazione pediatrica: Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Disturbi del sistema immunitario: I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un (1) paziente è morto a 13 mesi dal trapianto. Infezioni ed infestazioni: Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti. Patologie epato-biliari: Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti. Una sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi. Busulfan in associazione con fludarabina (FB). Negli adulti: Il profilo di sicurezza di busulfan in associazione con FB è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di ridotta intensità di condizionamento (RIC) prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati. Infezioni e infestazioni: Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento. Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30,7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% -17,2%]. Patologie gastrointestinali: La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%. Patologie renali e urinarie: È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti FB fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell'effetto immunosoppressivo di FB. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%. Patologie epatobiliari: VOD è stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%. La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti. Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d'organo. Tabelle riassuntive delle reazioni avverse: Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”. Busulfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan: Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni e infestazioni	Rinite Faringite
Patologie del sistema Emolinfopoietico	Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia
Disturbi del sistema Immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia Ipocalcemia Ipopotassemia Ipomagnesiemia Ipofosfatemia	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Ansia Depressione Insonnia	Confusione	Delirio Nervosismo Allucinazioni Agitazione
Patologie del sistema Nervoso	Cefalea Caporigiri		Crisi convulsive Encefalopatia Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio				Cataratta Assottigliamento Corneale Disturbi del cristallino***
Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmie Fibrillazione atriale Cardiomegalia Versamento pericardico Pericardite	Extrasistoli ventricolari Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione		Trombosi dell'arteria femorale Sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo	Iperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelettasia Versamento della pleura	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale**
Patologie gastrointestinali	Stomatite Diarrea Dolore addominale Nausea Vomito Dispepsia Ascite Stipsi Dolore all'ano	Ematemesi Ileo Esofagite	Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Epatomegalia Ittero	Sindrome veno-occlusiva epatiche*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito Alopecia	Desquamazione della pelle Eritema Alterazioni della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Lombalgia Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria Oliguria	Ematuria Insufficienza renale moderata
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce Insufficienza ovarica**
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia Brividi Febbre Dolore toracico Edema Edema generalizzato Dolore Dolore o infiammazione al sito di iniezione Mucosite
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della GGT Aumento fosfatasi alcalina Aumento del peso corporeo Rumori respiratori anomali Aumento della creatinina	Aumento del BUN Diminuzione della frazione di eiezione

* la sindrome veno-occlusiva epatica è più frequente nella popolazione pediatrica. ** riportata nell’esperienza post-marketing con busulfan per via endovenosa *** riportati nell’esperienza post-marketing con busulfan per via orale Busulfan in associazione con fludarabina (FB): L'incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfan e gli endpoints. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale Riattivazione del CMV Riattivazione dell’EBV Infezione batterica	Infezione fungina invasiva Infezione polmonare	Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia Alterazione elettrolitica Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione Stato confusionale Allucinazioni
Patologie del sistema Nervoso		Cefalea Disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove]	Emorragia cerebrale Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia Polmonare	Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Nausea Vomito Diarrea Stomatite		Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Sindrome veno-occlusiva epatica		Ittero Disturbi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Disturbi renali	Oliguria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia Edema Dolore
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento delle fosfatasi alcaline	Aumento della creatinina	Aumento della lattato deidrogenasi ematica Aumento dell’acido urico ematico Aumento dell’urea ematica Aumento delle GGT Aumento di peso

*riportati nell’esperienza post-marketing ** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza: HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busulfan Accord è controindicato in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfan o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina. Donne potenzialmente fertili: Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.Allattamento: Non è noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfan negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan. Fertilità: Busulfan e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all’uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare dopo la diluizione. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml).Dopo diluizione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Dimetilacetammide, Macrogol 400.

L’effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l’apparato gastrointestinale. Non sono noti antidoti a busulfan, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busulfan Accord rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfan. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche. In due casi è stato riportato che busulfan è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione. Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busulfan Accord può anche aumentare l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.