Bronchitol 40 mg polvere per inalazione, capsula rigida uso inalatorio blister alluminio/pvc 10 capsule + 1 inalatore

La dose iniziale di Bronchitol per il paziente deve essere utilizzata sotto la supervisione e il monitoraggio di un medico esperto o di altro personale sanitario adeguatamente addestrato e preparato ad eseguire la spirometria, monitorare la saturazione dell’ossigeno (SpO₂) e gestire broncospasmi acuti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) compreso un appropriato utilizzo delle apparecchiature di rianimazione. Posologia Valutazione della dose iniziale Prima di iniziare il trattamento con Bronchitol, per tutti i pazienti si deve valutare la loro iperreattività bronchiale al mannitolo inalato durante la somministrazione della dose iniziale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il paziente deve essere pretrattato con un broncodilatatore 5–15 minuti prima della dose iniziale, ma dopo la misurazione del FEV₁ e della SpO₂ (saturazione dell’ossigeno nel sangue) al baseline. Tutte le misurazioni del FEV₁ e il monitoraggio della SpO₂ devono essere eseguiti 60 secondi dopo l’inalazione della dose. È importante istruire il paziente in merito alla tecnica corretta per l’utilizzo dell’inalatore durante la valutazione della dose iniziale. La valutazione della dose iniziale deve essere eseguita secondo le seguenti fasi: Fase 1: I valori del FEV₁ e della SpO₂ al baseline sono misurati prima della dose iniziale Fase 2: Il paziente inala 40 mg (1 capsula da 40 mg) e si monitora la SpO₂ Fase 3: Il paziente inala 80 mg (2 capsule da 40 mg) e si monitora la SpO₂ Fase 4: Il paziente inala 120 mg (3 capsule da 40 mg), si misura il FEV₁ e si monitora la SpO₂ Fase 5: Il paziente inala 160 mg (4 capsule da 40 mg), si misura il FEV₁ e si monitora la SpO₂ Fase 6: Si misura il FEV₁ del paziente 15 minuti dopo la dose iniziale. I pazienti con asma possono manifestare broncospasmo lieve temporaneo reversibile dopo la valutazione della dose iniziale e pertanto tutti i pazienti devono essere monitorati finché il valore del FEV₁ ritorna ai livelli di baseline. Regime di dose terapeutica Il regime di dose terapeutica non deve essere prescritto fino a quando non è stata effettuata la valutazione della dose iniziale. Il paziente deve completare e superare la valutazione della dose iniziale prima di iniziare il trattamento con Bronchitol. Il broncodilatatore deve essere somministrato 5–15 minuti prima di ciascuna dose di Bronchitol. La dose raccomandata di Bronchitol è 400 mg due volte al giorno. Questo comporta l’inalazione del contenuto di dieci capsule con il dispositivo inalatore due volte al giorno. Le dosi devono essere assunte al mattino e alla sera e l’ultima dose serale deve essere assunta 2–3 ore prima di andare a letto. Per i pazienti che ricevono diverse terapie respiratorie, si raccomanda il seguente ordine: 1. Broncodilatatore 2. Bronchitol 3. Fisioterapia/esercizio fisico 4. Dornase alfa (se del caso) 5. Antibiotici inalati (se del caso) Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥65 anni) Non vi sono dati sufficienti per questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro l’aggiustamento della dose. Insufficienza renale o epatica Bronchitol non è stato specificamente studiato nei pazienti con funzionalità renale ed epatica compromessa. I dati disponibili degli studi DPM–CF–301 e 302 indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose per queste popolazioni di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non è ancora stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini di età inferiore a 6 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Bronchitol è somministrato tramite inalazione orale utilizzando l’inalatore fornito nella confezione. Non deve essere somministrato in altro modo o utilizzando un altro inalatore. Le capsule non devono essere ingerite. Ogni capsula deve essere caricata nel dispositivo separatamente. Il contenuto delle capsule deve essere inalato con il dispositivo inalatore con uno o due respiri. Dopo l’inalazione, ogni capsula vuota deve essere eliminata prima di inserire la capsula successiva nel dispositivo inalatore con il minor ritardo possibile tra le capsule. Il dispositivo inalatore deve essere sostituito dopo una settimana di utilizzo. Se l’inalatore necessita di essere pulito, assicurarsi che il dispositivo sia vuoto, poi lavarlo con acqua calda e prima di riutilizzarlo asciugarlo completamente all’aria. Istruzioni dettagliate sull’utilizzo dell’inalatore sono fornite nel foglio illustrativo per il paziente. Si deve raccomandare ai pazienti di leggerle attentamente.

Ipersensibilità al principio attivo. Iperreattività bronchiale al mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.4).

Iperreattività al mannitolo I pazienti devono essere monitorati per iperreattività bronchiale al mannitolo inalato durante la valutazione della dose iniziale prima di iniziare la dose terapeutica di Bronchitol. Se il paziente non è in grado di eseguire la spirometria o completare la valutazione della dose iniziale, il Bronchitol non deve essere prescritto. Ai pazienti iperreattivi non dovrebbe essere prescritta la dose terapeutica di Bronchitol (vedere il paragrafo 4.3). Vanno applicate le normali precauzioni per quanto riguarda il monitoraggio della iperreattività bronchiale (vedere il paragrafo 4.2). Un paziente viene considerato iperreattivo al mannitolo inalato e non gli si deve quindi prescrivere la dose terapeutica, se si verifica una qualsiasi delle seguenti situazioni durante la valutazione della dose iniziale: – Riduzione ≥ 10% dal baseline nella SpO₂ in qualsiasi momento della valutazione; – La riduzione del FEV₁ dal baseline è ≥ 20% alla dose cumulativa di 240 mg; – Il FEV₁ è calato con valore 20– < 50% (dal baseline) al termine della valutazione e non ritorna a < 20% entro 15 minuti; – Il FEV₁ si è ridotto con valore ≥ 50% (dal baseline) al termine della valutazione. Se si sospetta una reazione di iperreattività indotta dalla terapia, si deve interrompere la somministrazione di Bronchitol. Broncospasmo In seguito all’inalazione del medicinale può manifestarsi broncospasmo di cui esistono segnalazioni negli studi clinici per Bronchitol, anche in pazienti che non erano iperreattivi alla dose iniziale di mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.8). Il broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico. Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un controllo formale dopo circa sei settimane di trattamento con Bronchitol per valutare i segni e i sintomi indicativi di broncospasmo indotto dalla sostanza attiva. La valutazione della dose iniziale descritta nel paragrafo 4.2 deve essere ripetuta in caso di dubbio. Asma La sicurezza/efficacia del mannitolo nei pazienti con asma non è stata opportunamente studiata. I pazienti con asma devono essere attentamente monitorati riguardo a un eventuale peggioramento dei segni e dei sintomi dell’asma dopo la dose iniziale di Bronchitol. Occorre raccomandare ai pazienti di informare il medico riguardo a segni e sintomi di peggioramento dell’asma durante il trattamento. Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente. Il broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico. Emottisi Negli studi clinici vi sono state segnalazioni frequenti di emottisi associata a Bronchitol. Bronchitol non è stato studiato nei pazienti con episodi significativi di emottisi (> 60 ml) nei tre mesi precedenti. Di conseguenza, questi pazienti devono essere attentamente monitorati e Bronchitol non deve essere prescritto in caso di emottisi massiva. Si considera emottisi massiva/grave: • sanguinamento acuto ≥ 240 ml in un periodo di 24 ore • sanguinamento ricorrente ≥ 100 ml/giorno per diversi giorni La ripresa o l’interruzione della terapia con Bronchitol in seguito a episodi lievi di emottisi devono essere effettuate sulla base di una valutazione clinica. Tosse Vi sono state numerose segnalazioni di tosse con l’uso di Bronchitol negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere insegnata la tecnica corretta di utilizzo dell’inalatore durante il trattamento e deve essere raccomandato di segnalare al medico eventuali episodi di tosse persistente correlati all’assunzione di Bronchitol. Funzionalità polmonare compromessa La sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate nei pazienti con un valore di FEV₁ inferiore al 30% del predetto (vedere paragrafo 5.1). L’utilizzo di Bronchitol non è raccomandato in questi pazienti. Bronchiectasie non correlate a FC L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite nei pazienti con bronchiectasie non correlate a FC. Pertanto, il trattamento con Bronchitol non è raccomandato.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia, Bronchitol è stato utilizzato negli studi clinici unitamente alle terapie standard per la fibrosi cistica, quali mucolitici, antibiotici (compresi tobramicina e sodio colistimetato), broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalati e sistemici e analgesici.

Sintesi del profilo di sicurezza Valutazione della dose iniziale La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è la tosse (3,6% dei pazienti), (vedere paragrafo 4.4). La reazione avversa più importante associata all’uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è il broncospasmo. Regime di dose terapeutica La reazione avversa più frequentemente osservata associata all’utilizzo di Bronchitol è la tosse (vedere paragrafo 4.4). Questa reazione è stata osservata nel 10,2% dei pazienti rispetto al 5,0% dei pazienti nel braccio di controllo. È stata altresì frequentemente segnalata la tosse con conseguente cessazione del trattamento ed è stata osservata nel 4,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con Bronchitol. La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol è l’emottisi. La percentuale di pazienti che ha manifestato emottisi come reazione avversa è stata pari al 7,3% e al 2,9% nel braccio del Bronchitol per gli studi 301 e 302 rispettivamente contro il 3,4% e lo 0% nei bracci di controllo. L’incidenza di emottisi totale, compresa quella durante l’esacerbazione, è stata del 15,8% nel braccio del mannitolo e del 14,6% nel braccio di controllo (vedere paragrafo 4.4). Tabella con elenco delle reazioni avverse Le frequenze fornite nelle tabelle 1 e 2 sono basate sulle osservazioni nel giorno dello screening e durante due studi cardine clinici comparativi che hanno esaminato l’effetto di Bronchitol (popolazione di sicurezza, 361 pazienti su Bronchitol). Le frequenze sono definite nel seguente modo: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (da ≥ 1/100.000 a < 1/10.000); non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di Bronchitol durante la fase di trattamento e il giorno dello screening

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni			Portatore di malattia batterica, Candidosi orale, Infezione staffilococcica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Diminuzione dell’appetito, Diabete correlato a FC, Disidratazione¹
Disturbi psichiatrici			Insonnia iniziale, Pensieri morbosi
Patologie del sistema nervoso		Cefalea	capogiri²
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Dolore all’Orecchio
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino	Tosse	Emottisi, Disturbo aggravato², Dolore faringolaringeo, Tosse¹, Disturbo al torace², Sibilo, Tosse produttiva, Irritazione della gola	Sibilo¹, Batteri nell’espettorato, Asma, Rinorrea, Broncospasmo², Positività del test su presenza di funghi nell’espettorato, Disfonia, Dispnea, Iperventilazione, Disturbo ostruttivo delle vie respiratorie, Congestione dell’apparato respiratorio, Espettorato scolorito, Bronchite, Broncopolmonite, Infezione nei polmoni, Faringite, Infezione delle vie aeree superiori, Ipossia¹, Tosse produttiva¹, Volume espiratorio forzato diminuito¹, Dolore al torace¹, Irritazione alla gola¹
Patologie gastrointestinali		Vomito causato dalla tosse, Vomito	Nausea² Vomito¹ Diarrea¹ Eruttazione, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo, Glossodinia, Conati di vomito² Stomatite, Dolore all’addome superiore¹ Stomatite aftosa¹ Odinofagia¹ Vomito causato dalla tosse¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Acne, Sudore freddo, Prurito, Eruzione cutanea, Eruzione cutanea pruriginosa
Patologie del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo			Dolore muscolo–scheletrico al torace, Artralgia, Dolore alla schiena, Rigidità delle articolazioni, Dolore muscolo–scheletrico
Patologie renali e urinarie			Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Malattia simil–influenzale, Affaticamento² Dolore per ernia, Malessere, Piressia
Esami diagnostici			Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue¹

¹ Reazione avversa che si è manifestata il giorno dello screening. ² Reazione avversa che si è manifestata sia durante la fase di trattamento che il giorno dello screening. Descrizione di una selezione di condizioni avverse Ventisette (7%) su 389 pazienti arruolati nello studio 301 e 14 (4,1%) su 342 pazienti arruolati nello studio 302 non sono stati randomizzati a causa della positività del test di tolleranza al mannitolo (MTT). Nello studio 301, in generale gli eventi più frequentemente riportati durante il MTT sono stati tosse in 18 (4,8%) soggetti, sibilo/broncospasmo in 8 (2,1%) soggetti e disturbo al torace in 6 (1,6%) soggetti. Nello studio 302 il segno o sintomo clinico più frequente riportato nel corso del MTT è stata la tosse (7,9%). Popolazione pediatrica (età compresa tra 6 e 17 anni) La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti. Dose iniziale (età compresa tra 6 e 17 anni) La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è la tosse (4,8% dei pazienti). La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è il broncospasmo. Regime di dose terapeutica (età compresa tra 6 e 17 anni) La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’uso di Bronchitol è la tosse. Questa reazione è stata osservata nel 7,8% dei pazienti rispetto al 3,8% dei pazienti nel braccio di controllo. La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol è l’emottisi. Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse di Bronchitol durante la fase di trattamento e il giorno dello screening nella popolazione pediatrica (età compresa tra 6 e 17 anni)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Disturbi psichiatrici			Insonnia iniziale
Patologie del sistema nervoso		Cefalea	Capogiri ²
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Dolore all’orecchio
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino		Tosse² Disturbo aggravato Emottisi Dolore faringolaringeo Batteri nell’espettorato Disturbo al torace Dispnea Asma Tosse produttiva	Bronchite Broncopolmonite Disfonia Iperventilazione Espettorato scolorito Irritazione alla gola, Faringite Infezione delle vie aeree superiori Broncospasmo¹ Dispnea Disturbo al torace¹ Dolore al torace¹
Patologie gastrointestinali		Vomito Vomito causato dalla tosse	Nausea² Vomito¹ Odinofagia¹ Vomito causato dalla tosse¹ Conato di vomito¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Prurito Eruzione cutanea pruriginosa
Patologie del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo			Dolore muscolo–scheletrico al torace
Patologie renali e urinarie			Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Piressia

¹ Reazione avversa che si è manifestata il giorno dello screening. ² Reazione avversa che si è manifestata sia durante la fase di trattamento che il giorno dello screening. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni– avverse".

Gravidanza Esistono dati limitati derivanti dall’utilizzo del mannitolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli effetti di una possibile reazione iperreattiva sulla madre e/o sul feto non sono noti, si deve esercitare cautela nel prescrivere Bronchitol alle donne in gravidanza. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’impiego di Bronchitol durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se il mannitolo viene escreto con il latte materno. L’escrezione del mannitolo nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere un rischio per i neonati. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere la terapia con Bronchitol considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con Bronchitol per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il mannitolo. Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi sul mannitolo somministrato per via orale indicano che non vi sono effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 30° C. Conservarle nel blister per proteggerle dall’umidità e rimuoverle soltanto immediatamente prima dell’uso.

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di mannitolo. La dose media somministrata per capsula è 32,2 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Non presenti.

Le persone predisposte possono soffrire di broncocostrizione in caso di inalazione di sovradosaggio. Se si manifesta tosse eccessiva e broncocostrizione, deve essere somministrato un beta₂–agonista e ossigeno, se necessario