Brineura 150 mg soluzione per infusione 2 flaconcini + 1 flaconcino soluzione lavaggio

Brineura deve essere somministrato esclusivamente in un ambiente sanitario da un medico competente ed esperto delle tecniche di somministrazione intracerebroventricolare. Posologia La dose consigliata di cerliponase alfa è di 300 mg da somministrare una volta ogni due settimane per infusione intracerebroventricolare. Nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, si consigliano dosi più basse, vedere il paragrafo relativo alla popolazione pediatrica. Si consiglia di sottoporre i pazienti a un trattamento a base di antistaminici con o senza antipiretici 30-60 minuti prima dell’inizio dell’infusione. La continuazione di un trattamento a lungo termine deve essere sottoposta a una regolare valutazione clinica per valutare se i benefici siano potenzialmente superiori ai rischi per i singoli pazienti. Aggiustamento della dose Per i pazienti che non tollerano le infusioni è possibile prendere in considerazione un aggiustamento della dose. La dose può essere ridotta del 50% oppure è possibile impostare una velocità di infusione ridotta. Se l’infusione viene interrotta per una reazione di ipersensibilità, è possibile riprenderla a una velocità di infusione ridotta del 50% rispetto a quella indicata al momento in cui si è verificata la reazione di ipersensibilità. L’infusione deve essere interrotta oppure la velocità di infusione ridotta nei pazienti nei quali, a giudizio del medico responsabile del trattamento, si registra un possibile aumento della pressione intracranica durante l’infusione, indicato da sintomi quali cefalea, nausea, vomito e stato mentale compromesso. Tali precauzioni assumono particolare importanza nei pazienti di età inferiore a 3 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Brineura nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata ancora stabilita. Per i bambini di 2 anni di età sono disponibili dati limitati, mentre non sono disponibili dati clinici per i bambini al di sotto di 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1). La posologia proposta nei bambini di età inferiore a 2 anni è stata stimata in base alla massa cerebrale. Negli studi clinici il trattamento di Brineura è stato avviato nei bambini di età compresa tra 2 a 8 anni. Per i pazienti di età superiore a 8 anni sono disponibili dati limitati. Il trattamento deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente, come valutato dal medico. La posologia selezionata per i pazienti è basata sull’età al momento del trattamento e deve essere adeguata di conseguenza (vedere tabella 1). Nei pazienti di età inferiore a 3 anni, la dose raccomandata è in accordo con la posologia utilizzata nello studio clinico 190-203 in corso, vedere paragrafo 5.1. Tabella 1: Dose e volume di Brineura

Fasce di età	Dose totale somministrata ogni 2 settimane (mg)	Volume della soluzione Brineura(mL)
Dalla nascita a < 6 mesi	100	3.3
Da 6 mesi a < 1 anno	150	5
Da 1 anno a < 2 anni	200 (prime 4 dosi) 300 (dosi successive)	6,7 (prime 4 dosi) 10 (dosi successive)
Da 2 anni in su	300	10

Modo di somministrazione Uso intracerebroventricolare. Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Durante la preparazione e la somministrazione è necessario ricorrere a una tecnica rigorosamente asettica. Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere somministrati esclusivamente per via intracerebroventricolare. I flaconcini di Brineura e di soluzione di lavaggio sono esclusivamente monouso. Brineura viene somministrato nel liquido cerebrospinale (LCS) per infusione mediante un reservoir impiantato chirurgicamente e un catetere (dispositivo di accesso intracerebroventricolare). Il dispositivo di accesso intracerebroventricolare deve essere impiantato prima della prima infusione. Il dispositivo di accesso intracerebroventricolare impiantato deve essere adeguato per l’accesso ai ventricoli cerebrali per la somministrazione terapeutica. Dopo l’infusione di Brineura, deve essere utilizzata una quantità calcolata di soluzione di lavaggio per sciaquare i componenti di infusione, incluso il dispositivo di accesso intracerebroventricolare utilizzato per somministrare completamente Brineura e mantenere la pervietà del dispositivo di accesso intracerebroventricolare (vedere il paragrafo 6.6). I flaconcini di Brineura e della soluzione di lavaggio devono essere scongelati prima della somministrazione. La velocità di infusione per Brineura e la soluzione di lavaggio è di 2,5 mL/ora. La durata totale dell’infusione, incluso Brineura e la soluzione di lavaggio richiesta, varia da 2 a 4,5 ore, in base alla dose e al volume. Infusione intracerebroventricolare di Brineura Somministrare Brineura prima della soluzione di lavaggio.1. Apporre un'etichetta sulla linea di infusione “Esclusivamente per infusione intracerebroventricolare”. 2. Inserire la siringa contenente Brineura nella linea di estensione, se utilizzata; in caso contrario, collegarla al set di infusione che deve essere dotato di un filtro in linea da 0,2 mcm. Vedere la Figura 1. 3. Eseguire il priming dei componenti di infusione con Brineura.4. Ispezionare visivamente il cuoio capelluto per escludere la presenza di perdite o malfunzionamento del dispositivo di accesso intracerebroventricolare o segnali di potenziali infezioni. Non somministrare Brineura in presenza di segni e sintomi di perdita dal dispositivo di accesso intracerebroventricolare acuta, guasto del dispositivo o infezione correlata al dispositivo (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). 5. Preparare il cuoio capelluto per l’infusione intracerebroventricolare adottando una tecnica asettica secondo il protocollo della struttura sanitaria. 6. Inserire l’ago della porta nel dispositivo di accesso intracerebroventricolare. 7. Collegare una siringa sterile vuota (non più larga di 3 mL) all’ago della porta. Prelevare da 0,5 mL a 1 mL di LCS per verificare la pervietà del dispositivo di accesso intracerebroventricolare. • Non infondere nuovamente il LCS nel dispositivo di accesso intracerebroventricolare. I campioni di LCS devono essere inviati periodicamente al laboratorio per il monitoraggio delle infezioni (vedere il paragrafo 4.4). 8. Collegare il set di infusione all’ago della porta (vedere la Figura 1). • Collegare i componenti secondo il protocollo della struttura sanitaria. 9. Posizionare la siringa contenente Brineura nella relativa pompa impostandone la velocità di infusione su 2,5 mL/ora. • Programmare gli allarmi della pompa sulle impostazioni di maggiore sensibilità per i limiti di pressione, velocità e volume. Per maggiori dettagli, fare riferimento al manuale operativo del produttore della pompa per siringa. • Non erogare come bolo o manualmente. 10. Iniziare l’infusione di Brineura a una velocità di 2,5 mL/ora. 11. Ispezionare periodicamente il sistema di infusione durante l’infusione per escludere la presenza di perdite o un malfunzionamento del sistema di erogazione. 12. Verificare che la siringa con etichetta “Brineura” nella pompa per siringa sia vuota, una volta completata l’infusione. Staccare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dai tubi. Smaltire la siringa vuota secondo le normative locali. Figura 1: Preparazione del sistema di infusione Infusione intracerebroventricolare della soluzione di lavaggio Somministrare la soluzione di lavaggio fornita dopo il completamento dell’infusione di Brineura. 1. Collegare la siringa contenente il volume calcolato di soluzione di lavaggio ai componenti di infusione (vedere il paragrafo 6.6). 2. Inserire la siringa contenente la soluzione di lavaggio nella pompa per siringa e programmare quest’ultima per erogare a una velocità di infusione di 2,5 mL/ora. • Programmare gli allarmi della pompa sulle impostazioni di maggiore sensibilità per i limiti di pressione, velocità e volume. Per maggiori dettagli, fare riferimento al manuale operativo del produttore della pompa per siringa. • Non erogare come bolo o manualmente. 3. Iniziare l’infusione della soluzione di lavaggio a una velocità di 2,5 mL/ora. 4. Ispezionare periodicamente i componenti di infusione durante l’infusione per escludere la presenza di perdite o un malfunzionamento del sistema di erogazione. 5. Verificare che la siringa con etichetta “soluzione di lavaggio” nella pompa per siringa sia vuota, una volta completata l’infusione. Staccare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dalla linea di infusione. 6. Rimuovere l’ago della porta. Esercitare una leggera pressione e bendare il sito di infusione secondo il protocollo della struttura sanitaria. 7. Smaltire i componenti di infusione, gli aghi, le soluzioni inutilizzate e altri materiali di scarto secondo le normative locali. Vedere il paragrafo 6.6 per istruzioni sulla preparazione di Brineura e della soluzione di lavaggio prima della somministrazione.

Reazioni anafilattiche potenzialmente fatali al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti indicati al paragrafo 6.1, se il rechallenge non è riuscito (vedere il paragrafo 4.4). Pazienti affetti da CLN2 con shunt ventricolo-peritoneali. Brineura non deve essere somministrato in presenza di segni di perdite significative acute nel dispositivo di accesso intracerebroventricolare, malfunzionamento del dispositivo o infezioni legate all’utilizzo del dispositivo (vedere il paragrafo 4.2 e 4.4).

Complicanze legate al dispositivo Brineura deve essere somministrato utilizzando una tecnica asettica per ridurre il rischio di infezione. In pazienti trattati con Brineura si sono osservate infezioni legate al dispositivo di accesso intracerebroventricolare, incluse meningite e infezioni subcliniche. La meningite può presentarsi con i seguenti sintomi: febbre, cefalea, rigidità del collo, fotosensibilità, nausea, vomito e alterazione dello stato mentale. Campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo. Negli studi clinici sono stati somministrati antibiotici, il dispositivo di accesso intracerebroventricolare è stato sostituito e il trattamento con Brineura è stato proseguito. Prima di ciascuna infusione, i medici devono ispezionare visivamente il cuoio capelluto per verificarne l’integrità assicurandosi che dispositivo di accesso intracerebroventricolare non sia compromesso. I segni più comuni che indicano perdite e guasti del dispositivo includono tumefazione, eritema del cuoio capelluto, stravaso di liquido o protrusione del cuoio capelluto intorno o al di sopra del dispositivo di accesso intracerebroventricolare. Tali segni possono tuttavia presentarsi anche in presenza di infezioni correlate al dispositivo. Prima dell’inizio dell’infusione di Brineura, è necessario eseguire l’ispezione del sito di infusione e il controllo della pervietà per rilevare eventuali guasti o perdite del dispositivo di accesso intracerebroventricolare (vedere il paragrafo 4.2 e 4.3). I segni e i sintomi delle infezioni correlate al dispositivo potrebbero non essere manifesti, pertanto dei campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo. Potrebbe essere necessaria una consulenza con un neurochirurgo per confermare l’integrità del dispositivo. Il trattamento con Brineura deve essere interrotto in caso di malfunzionamento del dispositivo e può richiedere la sostituzione del dispositivo di accesso prima delle infusioni successive. La degradazione materiale del reservoir del dispositivo di accesso intracerebroventricolare avviene dopo periodi prolungati di utilizzo, secondo i risultati preliminari di test da banco e come osservato in studi clinici dopo circa 4 anni di utilizzo. In due casi clinici, i dispositivi di accesso ICV non mostravano alcun segno di guasto al momento dell’infusione ma, dopo la rimozione, era evidente la degradazione materiale dei dispositivi in linea con i dati dei test da banco dei dispositivi stessi di accesso ICV. I dispositivi di accesso sono stati sostituiti consentendo ai pazienti di riprendere il trattamento con Brineura. La sostituzione del dispositivo di accesso deve essere presa in considerazione prima dei 4 anni di regolare somministrazione di Brineura, tuttavia deve essere sempre assicurato che il dispositivo di accesso intracerebroventricolare sia utilizzato in conformità alle disposizioni del rispettivo produttore del dispositivo medico. In caso di complicanze legate al dispositivo di accesso intracerebroventricolare, fare riferimento alle istruzioni sulle etichette del produttore. Prestare la massima attenzione ai pazienti con predisposizione a complicanze derivate dalla somministrazione di medicinali per via intracerebroventricolare, inclusi i pazienti con idrocefalo ostruttivo. Monitoraggio clinico e di laboratorio È necessario monitorare i parametri vitali prima dell’avvio dell’infusione, periodicamente durante l’infusione e dopo l’infusione in una struttura sanitaria. Una volta completata l’infusione, è necessario valutare clinicamente lo stato del paziente e, se necessario da un punto di vista clinico, monitorarlo per un periodo più prolungato, in particolare nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni. I pazienti con anamnesi di bradicardia, disturbo di conduzione, malattia cardiaca strutturale devono essere sottoposti a monitoraggio con elettrocardiogramma (ECG) poiché alcuni pazienti affetti da CLN2 possono sviluppare disturbi di conduzione o malattie cardiache. I pazienti che non presentano anomalie cardiache, devono essere sottoposti a monitoraggio ECG a 12 derivazioni su base regolare ogni 6 mesi. Campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con progressione della malattia in fase avanzata all’inizio del trattamento e non sono disponibili dati clinici su bambini di età <2 anni. I pazienti affetti da CLN2 in fase avanzata e i neonati potrebbero evidenziare una ridotta integrità della barriera ematoencefalica. Non si conoscono gli effetti di un potenziale aumento dell’esposizione al medicinale sul sistema periferico. Reazioni anafilattiche Sono state riportate reazioni anafilattiche associate all’uso di Brineura. Come misura precauzionale è opportuno prevedere di garantire immediata assistenza medica quando si somministra Brineura. Se si verificano reazioni anafilattiche, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento medico appropriato. Monitorare attentamente i pazienti durante e dopo l’infusione. Se si verifica anafilassi, adottare tutte le precauzioni del caso quando si ri-somministra il farmaco. Contenuto di sodio Questo farmaco contiene 44 mg di sodio per flaconcino di Brineura e di soluzione di lavaggio. Questo fattore deve essere preso in considerazione nei pazienti con un regime alimentare iposodico.

Non sono stati eseguiti studi di interazione. Cerliponase alfa è una proteina umana ricombinante e l’esposizione sistemica è limitata grazie alla somministrazione intracerebroventricolare; pertanto è improbabile che si verifichi interazione tra cerliponase alfa e i farmaci metabolizzati dal citocromo P450 (enzima).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state valutate in 24 pazienti affetti da CLN2 che hanno ricevuto almeno una dose di Brineura e che sono stati arruolati in studi clinici della durata massima di 141 settimane o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio. Le reazioni avverse più comuni (>20%) osservate durante gli studi clinici su Brineura includono piressia, bassi livelli di proteine nel liquido cerebrospinale, anomalie rilevate all’esame ECG, vomito, infezioni delle vie aeree e ipersensibilità. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni averse osservate sono elencate di seguito, raggruppate per classificazione sistemica organica e frequenza, secondo le convenzioni di frequenza definite dal MedDRA, ovvero: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono indicate in ordine di severità decrescente. Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse con Brineura

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA	Terminologia MedDRA	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori	Molto comune
	Congiuntivite	Comune
	Infezione correlata all’uso di dispositivia	Comune
	Meningite	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Molto comune
	Reazione anafilattica	Comune
Disturbi psichiatrici	Irritabilità	Molto comune
Patologie cardiache	Bradicardia	Comune
Patologie del sistema nervoso	Convulsionib	Molto comune
	Cefalea	Molto comune
	Pleiocitosi del LCS (liquido cerebrospinale)	Molto comune
	Sindrome della testa cadente	Comune
Patologie gastrointestinali	Vomito	Molto comune
	Dolore addominale	Comune
	Eruzione vescicolare della mucosa orale	Comune
	Eruzione vescicolare della lingua	Comune
	Disturbo gastrointestinale	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
	Orticaria	Comune
Patologie sistemiche e condizioni morbose relative alla sede di somministrazione	Piressiac	Molto Comune
	Sensazione di agitazione	Comune
	Dolore	Comune
Esami diagnostici	proteine nel liquido cerebrospinale (LCS) aumentate	Molto comune
	Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG)	Molto comune
	Proteine nel liquido cerebrospinale (LCS) diminuite	Molto comune
Problemi del prodotto	Problema del dispositivo:
	Perdita da dispositivo	Comune
	Occlusione di dispositivod	Comune
	Dislocazione di dispositivoe	Non nota
	Problema di agof	Molto comune

^a Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis ^b Crisi atoniche, convulsione clonica, cadute a terra improvvise, epilessia, crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata, epilessia mioclonica, crisi epilettiche parziali, epilessia da piccolo male, crisi convulsiva, crisi convulsive a grappolo e stato epilettico ^c Il termine Piressia raggruppa i termini preferiti combinati “Piressia” e “Aumento della temperatura corporea” ^d Ostruzione del flusso del catetere ^e Lo spostamento del dispositivo non si è verificato nel corso degli studi clinici ^f Rimozione dell’ago di infusione Descrizione delle reazioni avverse riportate Convulsioni Le convulsioni sono un sintomo comune della CLN2 e si prevede che si verifichino in questa popolazione. Complessivamente, 23 (96%) soggetti a cui è stato somministrato cerliponase alfa sono stati vittime di un evento catalogato nelle Standardized MedDRA Queries relative alle Convulsioni. Gli eventi convulsivi più frequentemente riportati includevano convulsioni, epilessia e crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata. Complessivamente, gli eventi convulsivi con relazione temporanea con la somministrazione di cerliponase alfa erano pari al 17%, da lievi a moderati, di grado di severità da 1 a 2. Nel complesso, il 6% di tutti gli eventi convulsivi era da considerarsi correlato a cerliponase alfa, di intensità da lieve a grave, di grado da 1 a 4 nella scala CTCAE. Le convulsioni sono state risolte con terapie anti-convulsive standard e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con Brineura. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in 14 su 24 (58%) pazienti trattati con Brineura. Tre pazienti hanno manifestato reazioni gravi di ipersensibilità (grado 3 della scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse)) e nessun paziente ha interrotto il trattamento. Le manifestazioni più frequenti includevano piressia con vomito, pleiocitosi o irritabilità, che sono incompatibili con l’ipersensibilità immuno-mediata classica. Queste reazioni avverse sono state osservate durante o entro 24 ore dopo il completamento dell’infusione di Brineura e non hanno interferito con il trattamento. I sintomi si sono risolti con il passare del tempo o con la somministrazione di antipiretici, antistaminici e/o farmaci glucocorticosteroidei. Immunogenicità Sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (ADA) nel siero e nel LCS nel 79% e nel 21%, rispettivamente, dei pazienti trattati con cerliponase alfa per un periodo fino a 107 settimane. Nel LCS non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti farmaco-specifici (NAb) in grado di inibire l’assorbimento cellulare mediato da recettore di cerliponase alfa. Non è stata individuata alcuna associazione tra i titoli ADA nel siero o nel LCS e l’incidenza o la gravità dell’ipersensibilità. I pazienti che hanno manifestato eventi avversi di ipersensibilità moderata sono stati sottoposti a test per le IgE farmaco-specifiche con risultati negativi. Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra titoli ADA più alti e riduzione nelle misurazioni di efficacia. Non sono emersi effetti degli ADA nel siero o nel LCS sul plasma o sulla farmacocinetica del LCS, rispettivamente. Popolazione pediatrica Uno studio in corso fornisce l’esperienza con due pazienti di 2 anni di età trattati con Brineura alla dose di 300 mg a settimane alterne (vedere il paragrafo 5.1). Entrambi i pazienti hanno ricevuto 8 infusioni e il profilo di sicurezza complessivo di Brineura in questi bambini appare compatibile con quello osservato nei bambini più grandi. Al momento, non è disponibile alcuna esperienza clinica con Brineura in bambini di età inferiore a 2 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di Brineura in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale utilizzando Brineura. Non è stato accertato che Brineura possa causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza o avere effetti negativi sulla capacità riproduttiva. Brineura deve pertanto essere somministrato in gravidanza solo se strettamente necessario. Allattamento al seno Non sono disponibili dati sulla presenza di cerliponase alfa nel latte umano e sugli effetti di cerliponase alfa sul bambino allattato al seno e sulla produzione di latte. Durante il trattamento con Brineura, si consiglia di interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con cerliponase alfa su animali o uomini.

Conservare in congelatore in posizione verticale (-25 °C - -15 °C). Trasportare e distribuire congelati (-85 °C - -15 °C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni flaconcino di Brineura contiene 150 mg di cerliponase alfa* in 5 mL di soluzione. Ogni mL di soluzione per infusione contiene 30 mg di cerliponase alfa. *Cerliponase alfa è prodotto nelle cellule di mammifero ovariche di criceto cinese. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 44 mg di sodio in 5 mL di soluzione. Per l’elenco completo di eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

Brineura e soluzione di lavaggio Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Cloruro di sodio Cloruro di potassio Cloruro di magnesio esaidrato Cloruro di calcio diidrato Acqua per iniezioni

Non sono disponibili informazioni.