In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2000 mg e 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse sono definite come eventi che si sono verificate in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore a quanto avvenuto nel gruppo placebo di almeno lo 0,5%. Le reazioni avverse con maggiore frequenza sono cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/diminuzione dell’emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan è stato associato ad elevazioni dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad una diminuzione della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati raccolti nei 20 studi su bosentan controllati con placebo e post marketing sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle reazioni avverse tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell’utilizzo per le indicazioni approvate.
Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza | Reazioni avverse |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia, diminuzione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune | Trombocitopenia¹, neutropenia, leucopenia ¹ |
Non nota | Anemia o diminuzione dell’emoglobina che richiedono una trasfusione di globuli rossi ¹ |
Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazioni di ipersensibilità (incluse dermatiti, prurito, rash)² |
Raro | Anafilassi e/o angioedema ¹ |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea³ |
Comune | Sincope1,4 |
Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni 1,4 |
Patologie dell’occhio | Non nota | Visione offuscata |
Patologie vascolari | Comune | Rossore, ipotensione 1, 4 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Congestione nasale¹ |
Patologie gastrointestinali | Comune | Malattia da reflusso gastroesofageo Diarrea |
Patologie epatobiliari | Molto comune | Esami di funzionalità epatica anormali (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune | Innalzamento delle aminotransferasi associato ad epatite (inclusa possibile esacerbazione di epatiti sottostanti) e/o ittero¹ (vedere paragrafo 4.4) |
Raro | Cirrosi epatica, insufficienza epatica ¹ |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eritema |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema, ritenzione di fluidi5 |
¹ I dati derivati dall’ esperienza post-marketing, le frequenze si basano su modelli statistici di studi clinici controllati verso placebo. ² Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo. ³ la cefalea è stata segnalata nell’11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.
4 Queste reazioni possono essere anche correlate a patologie sottostanti.
5 Edema o ritenzione di fluidi è stato segnalato nel 13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati rari casi di cirrosi epatica non spiegabile dopo terapia prolungata con Bosentan in pazienti con co-morbidità multiple e terapie con altri medicinali. Ci sono state anche rare segnalazioni di insufficienza epatica. Questi casi rafforzano l’importanza della stretta aderenza al programma mensile per il monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con Bosentan Zentiva (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Studi clinici non controllati in pazienti pediatrici Il profilo di sicurezza nel primo studio pediatrico non controllato eseguito con compresse rivestite (BREATHE-3: n = 19, età mediana 10 anni [intervallo 3-15 anni], in aperto bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE-3, le reazioni avverse più frequenti sono state rossore (21%), cefalea e alterazioni nei testi di funzionalità epatica (16% ciascuno). Un’analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati condotti nella PAH con compresse dispersibili di bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Estensione) ha incluso un totale di 100 bambini trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (n=33), 2 mg/kg tre volte al giorno (n=31) o 4 mg/kg due volte al giorno (n=36). All’arruolamento 6 pazienti avevano tra i 3 mesi e 1 anno di età, 15 bambini avevano tra 1 e meno di 2 anni di età e 79 avevano tra i 2 e i 12 anni di età. La durata mediana del trattamento è stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4-258 settimane). Il profilo di sicurezza dell’analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati era simile a quello osservato negli studi pilota nei pazienti adulti con PAH ad eccezione per le infezioni che erano riportate con maggiore frequenza rispetto agli adulti (69,0% versus 41,3%). Questa differenza nella frequenza delle infezioni potrebbe essere in parte dovuta all’esposizione mediamente più lunga al trattamento nei pazienti pediatrici (media di 71,8 settimane) rispetto ai pazienti adulti (media di 17,4 settimane). Gli eventi avversi più frequenti sono stati infezioni del tratto superiore delle vie respiratorie (25%), ipertensione (arteriosa) polmonare (20%), nasofaringite (17%), febbre (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non ci sono state differenze sostanziali nella frequenza degli eventi avversi tra i pazienti con più e con meno di 2 anni, anche se questo dato si basa solo su 21 pazienti con meno di 2 anni, inclusi 6 pazienti tra i 3 mesi e 1 anno di età. Eventi avversi relativi ad anomalie a livello epatico e anemia/riduzione dell’emoglobina sono comparsi nel 9% e nel 5% dei pazienti, rispettivamente. In uno studio randomizzato controllato verso placebo condotto in pazienti PPHN (FUTURE-4) un totale di 13 neonati sono stati trattati con la formulazione in compresse dispersibili di bosentan al dosaggio di 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti erano trattati con placebo). La durata media del trattamento con bosentan e placebo è stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5 giorni). Gli eventi avversi più frequenti nei gruppi trattati con bosentan e con placebo sono stati rispettivamente anemia e diminuzione dell’emoglobina (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti).
Anomalie negli esami di laboratorio Anomalie negli esami epatici Negli studi clinici, innalzamenti dose dipendenti delle aminotransferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane del trattamento, si sono sviluppati di solito gradualmente e nella maggioranza dei casi sono stati asintomatici. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Il meccanismo di questo effetto avverso non è chiaro. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente anche quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di Bosentan o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Dai dati integrati di 20 studi controllati con placebo, è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica ≥ 3 x ULN nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto al 2,4% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti ≥ 8 x ULN sono stati osservati nel 3,6% dei bambini trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti delle aminotransferasi sono stati associati con aumenti della bilirubina (≥ 2 x ULN) senza evidenze di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) dei pazienti trattati con placebo. In un’analisi aggregata di 100 pazienti PAH provenienti da studi pediatrici non controllati FUTURE1/2 e FUTURE 3/Estensione, l’aumento delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 x ULN è stato osservato nel 2% dei pazienti. Nello studio FUTURE-4 che ha incluso 13 neonati con PPHN trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno per meno di 10 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) non si sono osservati casi di innalzamento delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 x ULN durante il trattamento, tuttavia si è osservato un caso di epatite 3 giorni dopo la fine del trattamento con bosentan.
Emoglobina Negli studi controllati verso placebo in pazienti adulti, una riduzione, rispetto al basale, della concentrazione emoglobinica a livelli inferiori a 10 g/dL, è stata segnalata nell’8% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Nell’analisi aggregata di 100 bambini con PAH arruolati negli studi pediatrici non controllati FUTURE1/2, FUTURE 3/Estensione, una diminuzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10 g/dL dall’inizio dello studio è stata riportata nel 10% dei pazienti. Non ci sono state diminuzioni al di sotto degli 8 g/dL. Nello studio FUTURE-4, 6 dei 13 pazienti neonati con PPHN trattati con bosentan hanno manifestato una diminuzione dell’emoglobina durante il trattamento, da valori entro l’intervallo di riferimento all’inizio dello studio fino al disotto del più basso del valore inferiore del limite.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.