Bortezomib Hik 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro da 8 ml

Il trattamento con Bortezomib Hikma deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con tumore,tuttavia Bortezomib Hikma può essere somministratato da un operatore sanitario con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici. Bortezomib Hikma deve essere ricostituito da un operatore sanitario (vedere paragrafo 6.6). Posologia per il trattamento del mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di trattamento) Monoterapia Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di Bortezomib Hikma dopo la conferma del raggiungimento di una risposta completa. Ai pazienti che rispondono al trattamento, ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di Bortezomib Hikma. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia La terapia con Bortezomib Hikma deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con Bortezomib Hikma può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m² ridotti a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotti a 0,7 mg/m²). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Bortezomib Hikma, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi. Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con Bortezomib Hikma solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla somministrazione di bortezomib

Gravità della neuropatia	Aggiustamento della posologia
Grado 1 (asintomatica; perdita di riflessi tendinei profondi o parestesia) senza dolore o perdita di funzionalità	Nessuno
Grado 1 con dolore o Grado 2 (sintomi moderati; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana (ADL)**)	Ridurre Bortezomib Hikma a 1,0 mg/m² o Modificare lo schema posologico di Bortezomib Hikma a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado 2 con dolore o Grado 3 (gravi sintomi; limitazione dell’autonomia individuale nelle ADL***)	Sospendere il trattamento con Bortezomib Hikma fino alla risoluzione della sintomatologia. Una volta risolti i sintomi della tossicità, riprendere la somministrazione di Bortezomib Hikma riducendo la dose a 0.7 mg/m² una volta alla settimana
Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita; è indicato un intervento urgente) e/o grave neuropatia autonomica	Interrompere Bortezomib Hikma

* Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull’esperienza post-marketing. Classificazione basata sui “Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v4.0” (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, ecc.; *** Autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto Terapia in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Doxorubicina liposomiale pegilata è somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento di Bortezomib Hikma con una infusione endovenosa della durata di 1 ora dopo l’iniezione di Bortezomib Hikma. Possono essere somministrati fino a 8 cicli di questa terapia di associazione finchè i pazienti non mostrano progressione e tollerano il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta completa possono continuare il trattamento per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa, anche se questo richiede un trattamento per più di 8 cicli. I pazienti i cui livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo gli 8 cicli possono proseguire la terapia fino a quando il trattamento è tollerato e continuano a mostrare una risposta. Per ulteriori informazioni riguardanti doxorubicina liposomiale pegilata, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Terapia in associazione con desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. I pazienti che raggiungono una risposta o una stabilizzazione della malattia dopo 4 cicli di questa terapia di associazione possono continuare a ricevere la stessa associazione per un massimo di 4 cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni riguardanti desametasone, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Aggiustamento della dose per la terapia di associazione nei pazienti con mieloma multiplo in progressione Per gli aggiustamenti della dose di Bortezomib Hikma nella terapia in associazione seguire le raccomandazioni sulle modifiche della posologia descritte sopra nel paragrafo relativo alla monoterapia. Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Terapia in associazione con melfalan e prednisone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato nella Tabella 2. Questo periodo di 6 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4 Bortezomib Hikma è somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9 Bortezomib Hikma è somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Sono somministrati 9 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Tabella 2: Schema della posologia raccomandata di Bortezomib Hikma in associazione con melfalan e prednisone per pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

Bortezomib Hikma bisettimanale (Cicli 1-4)
Settimana	1				2		3	4		5		6
B (1.3 mg/m²)	Giorno 1	-	-	Giorno 4	Giorno 8	Giorno 11	Periodo di riposo	Giorno 22	Giorno 25	Giorno 29	Giorno 32	Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3	Giorno 4	--	--	Periodo di riposo	--	--	--	--	Periodo di riposo
Bortezomib Hikma monosettimanale (Cicli 5-9)
Settimana	1				2	3	4	5	6
B (1.3 mg/m²)	Giorno 1	--	--	--	Giorno 8	Periodo di riposo	Giorno 22	Giorno 29	Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1	Giorno 2	Periodo di riposo	Giorno 4	-	Periodo di riposo	--		Periodo di riposo

B - [Bortezomib Hikma]; M - melfalan, P - prednisone Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione con melfalan e prednisone Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia: • la conta piastrinica deve essere ≥70 x 10⁹/l e la conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 x 10⁹/l • le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale Tabella 3: Variazioni della posologia durante i cicli successivi della terapia con Bortezomib Hikma in associazione con melfalan e prednisone

Tossicità	Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica durante un ciclo In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente	Valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo
In caso di conta piastrinica ≤30 x 109/l o di ANC ≤0,75 x 109/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib Hikma (diverso dal giorno 1)	Sospendere la somministrazione di Bortezomid Hikma
Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi di Bortezomib Hikma in un ciclo (≥3 dosi durante il trattamento bisettimanale o ≥2 dosi durante il trattamento monosettimanale)	Ridurre di un livello la dose di Bortezomib Hikma (da 1.3 mg/m² a 1 mg/m², o da 1 mg/m² a 0.7 mg/m²)
Tossicità non ematologiche di Grado ≥3	Sospendere la somministrazione di Bortezomib Hikma fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 1 o al basale. Quindi è possibile riprendere il trattamento con Bortezomib Hikma alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m², o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a bortezomib, sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib Hikma come indicato nella Tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione). Terapia in associazione a desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Terapia in associazione a talidomide e desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1-14; se tollerata, la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno dal ciclo 2 (vedere Tabella 4). Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Ai pazienti che raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Tabella 4: Posologia della terapia in associazione con Bortezomib Hikma per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

B + Dx	Cicli da 1 a 4
	Settimana	1	2		3
	B (1.3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Periodo di riposo
	Dx 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-
B + Dx + T		Ciclo 1
	Settimana	1	2	3	4
	B (1.3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11	Periodo di riposo	Periodo di riposo
	T 50 mg	Giornaliero	Giornaliero	-	-
	T 100 mga	-	-	Giornaliero	Giornaliero
	Dx 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11	-	-
		Cici da 2 a 4b
	B (1.3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11	Periodo di riposo	Periodo di riposo
	T 200 mga	Giornaliero	Giornaliero	Giornaliero	Giornaliero
	Dx 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11	-	-

B= [Bortezomib Hikma]; Dx=desametasone; T=talidomide ^a - La dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i 50 mg, e a 200 mg dal Ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg ^b - Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo 4 cicli Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto Per l’aggiustamente della dose di Bortezomid Hikma per la neuropatia, riferirsi alla tabella 1. In aggiunta, quando Bortezomid Hikma è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Posologia per i pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattato Terapia in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni nei giorni 12-21. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con Bortezomib Hikma. Ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi di Bortezomib Hikma. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con Bortezomib Hikma: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m² e doxorubicina alla dose di 50 mg/m². Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia: • La conta delle piastrine deve essere ≥100.000 cell/mcl e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥1.500 cell/mcl • La conta delle piastrine deve essere ≥75.000 cell/mcl nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico • L’emoglobina deve essere ≥8 g/dl • Le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale. Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all’insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica correlata a Bortezomib Hikma di Grado ≥3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche di Grado ≥3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l’aggiustamento della dose, vedere la Tabella 5 seguente. In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per il trattamento della trombocitopenia. Tabella 5: Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato

Tossicità	Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica
• Neutropenia di Grado ≥3 con febbre, neutropenia di Grado 4 di durata superiore ai 7 giorni, una conta piastrinica <10.000 cell/mcl	La terapia con Bortezomib Hikma deve essere sospesa per un massimo di 2 settimane fino a quando il paziente abbia una ANC ≥750 cell/mcl e una conta piastrinica ≥25.000 cell/mcl. - Se dopo la sospensione di Bortezomib Hikma, la tossicità non si è risolta, come definito sopra, Bortezomib Hikma deve essere interrotto. - Se la tossicità si risolve e ad es. il paziente ha una ANC ≥750 cell/mcl e una conta piastrinica ≥25.000 cell/mcl, Bortezomib Hikma può essere ripreso alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
• In caso di conta piastrinica <25.000 cell/mcl o ANC <750 cell/mcl nel giorno di somministrazione di Bortezomib Hikma (diverso dal giorno 1 di ogni ciclo)	Sospendere la somministrazione di Bortezomib Hikma
Tossicità non ematologiche di Grado ≥3	Sospendere la terapia con Bortezomib Hikma fino alla
considerate correlate a Bortezomib Hikma	riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 2 o inferiore. Quindi è possibile riprendere il trattamento con Bortezomib Hikma alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m², o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a bortezomib, sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib Hikma come indicato nella Tabella 1.

Inoltre, quando Bortezomib Hikma è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Popolazioni speciali Anziani Non esistono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare. Non ci sono studi sull’uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose. In uno studio nei pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e 10,4% dei pazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65-74 anni e ≥75 anni di età, rispettivamente. Nei pazienti con età ≥75 anni, entrambi i regimi, VcR-CAP e R-CHOP, sono risultati meno tollerati (vedere paragrafo 4.8). Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono iniziare il trattamento con Bortezomib Hikma alla dose ridotta di 0,7 mg/m² per iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m² oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere Tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2). Tabella 6: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di Bortezomib Hikma per i pazienti concompromissione epatica

Gravità dell’insufficienza epatica*	Livelli di bilirubina	Livelli di SGOT (AST)	Aggiustamento della posologia iniziale
Lieve	≤ 1.0 x ULN	> ULN	Nessuno
	> 1.0 x-1.5 x ULN	Qualsiasi	Nessuno
Moderata	> 1.5 x-3x ULN	Qualsiasi	Ridurre Bortezomib Hikma a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Nei cicli successivi considerare un incremento della dose a 1,0 mg/m² o un’ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² sulla base della tolleranza del paziente
Grave	> 3 x ULN	Qualsiasi

Abbreviazioni: SGOT - transaminasi glutammico-ossalacetica sierica; AST - aspartato aminotransferasi; ULN - limite superiore del valore normale. *Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare l’insufficienza epatica (lieve, moderata, grave). Compromissione renale La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Clearance della creatinina [CrCL] >20 ml/min/1,73 m²); perciò non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialisi (CrCL <20 ml/min/1,73 m²). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, Bortezomib Hikma deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere definita nessuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Bortezomib Hikma è utilizzabile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea. Bortezomib Hikma non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha provocato decessi. Iniezione endovenosa La soluzione ricostituita di Bortezomib Hikma 3.5 mg è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Iniezione sottocutanea La soluzione ricostituita di Bortezomib Hikma 3.5 mg viene somministrata sottocute nelle cosce (destra o sinistra) o nell’addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45-90°. Nelle successive somministrazioni è necessario cambiare a rotazione il sito di iniezione. Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di Bortezomib Hikma, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di Bortezomib Hikma (bortezomib 3,5 mg ricostituito a 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il passaggio alla somministrazione per via endovenosa. Per istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicinale prima della sommonistrazione vedere paragrafo 6.6. Quando Bortezomib Hikma è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla somministrazione.

• Ipersensibilità al bortezomib, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.Quando Bortezomib Hikma viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

Quando Bortezomib Hikma viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con Bortezomib Hikma. Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione intratecale Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di bortezomib. Bortezomib Hikma è per uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib Hikma non deve essere somministrato per via intratecale. Tossicità gastrointestinale Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con bortezomib. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Tossicità ematologica Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi condotti in pazienti con mieloma multiplo recidivato trattati con bortezomib e nei pazienti con MCL precedentemente non trattato, trattati con bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), una delle tossicità ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia transitoria. Le piastrine sono risultate al livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e si sono ristabilite ai livelli del basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale negli studi sul mieloma multiplo con bortezomib impiegato come monoterapia e del 50% nello studio sul MCL. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale <75.000/mcl, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤25.000/mcl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori <10.000/mcl; al contrario, per valori piastrinici al basale >75.000/mcl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤25.000/mcl durante lo studio. Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è manifestata una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%) di trombocitopenia di Grado ≥3 nel gruppo di trattamento con bortezomib (VcRCAP) rispetto al gruppo non trattato con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda l’incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo VcR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di Grado 3 e maggiore (VcR-CAP: 4 pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP.In associazione al trattamento con bortezomib è stata riportata emorragia gastrointestinale e intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunga valori <25.000/mcl o, in caso di associazione con melfalan e prednisone, quando la conta piastrinica raggiunga valori ≤30.000/mcl (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico. L’emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con bortezomib. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e solitamente sono ritornati ai valori basali nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato nel 78% dei pazienti nel braccio VcR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2). Riattivazione del virus Herpes Zoster Nei pazienti in trattamento con bortezomib è raccomandata la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune nei pazienti trattati con Bortezomib+Melphalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%). Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), l’incidenza dell’infezione da herpes zoster è stata del 6,7% nel braccio VcR-CAP e dell’1,2% nel braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione ed infezione da virus dell’epatite B (HBV) Quando rituximab è usato in associazione con bortezomib, nei pazienti a rischio di infezione da HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l’HBV prima dell’inizio del trattamento. I portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di rituximab in associazione con bortezomib. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in concomitanza. La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dall’assunzione della prima dose di bortezomib. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML il trattamento con bortezomib deve essere interrotto. Neuropatia periferica Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza. Nello studio clinico di Fase III di confronto di bortezomib somministrato per via endovenosa verso la via sottocutanea, l’incidenza di eventi di neuropatia periferica di Grado ≥2 era del 24% nel gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo dell’iniezione endovenosa (p=0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di Grado ≥3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p=0,0264). L’incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con bortezomib somministrato per via endovenosa è stata più bassa nei precedenti studi in cui bortezomib veniva somministrato per via endovenosa rispetto allo studio MMY-3021. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono bortezomib in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es. talidomide) e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati. Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni. Ipotensione Il trattamento con bortezomib è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservati durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con bortezomib (iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il medicinale possa peggiorare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con medicinali noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei medicinali antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o medicinali simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta. Insufficienza cardiaca L’insorgenza acuta o il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati. Indagini elettrocardiografiche Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita. Alterazioni polmonari Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento. In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto /beneficio/rischio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib. Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato. Compromissione renale Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado moderato o grave l’esposizione a bortezomib aumenta; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di Bortezomib Hikma e devono venire attentamente monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni epatiche Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato un’elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Co-somministrazione di altri medicinali I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori potenti del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5). In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5). Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

Studi in vitro indicano che bortezomib è un inibitore debole degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib. Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per verificare l’effetto del ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib del 35% (IC90% [1,032-1,772]). Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati In uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un inibitore potente del CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib. Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per verificare l’effetto della rifampicina, un induttore potente del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta. Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per verificare l’effetto del desametasone, un induttore debole del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib. Uno studio d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa), ha mostrato un incremento medio dell’AUC di bortezomib del 17%. Questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con medicinali ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con bortezomib, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei medicinali antidiabetici.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, riduzione dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Mieloma multiplo Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con bortezomib. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m² di bortezomib ed inclusi nella Tabella 7. Bortezomib è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito secondo la classificazione per organi e sistemi e in base alla frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA. Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non osservate durante gli studi clinici. Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente dall’indicazione#

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Herpes zoster (inc. disseminato e oftalmico), polmonite*, Herpes simplex*, infezione fungina*
	Non comune	Infezione*, Infezioni batteriche*, Infezioni virali*, Sepsi* (incluso shock settico), Broncopolmonite, Infezione da herpes virus*, Meningoencefalite erpetica#, Batteriemia (inclusa stafilococcica), Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate al catetere, Infezione della pelle*, Infezione dell’orecchio*, Infezione da Stafilococco*, Infezione ai denti*
	Rara	Meningite (inclusa batterica), Infezione da virus di Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite, Mastoidite, Sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Rara	Tumori maligni, leucemia plasmocitaria, carcinoma cellulare renale, massa, micosi fungoide, tumori benigni*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*
	Comune	Leucopenia*, linfopenia*
	Non comune	Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfadenopatia, anemia emolitica#
	Rara	Coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità, Patologia delle piastrine NAS, Microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)#, Patologia del sangue NAS, Diatesi emorragica, Infiltrazione linfocitica
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Angioedema#, ipersensibilità*
	Rara	Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immunocomplesso mediata di tipo III
Patologie endocrine	Non comune	Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
	Rara	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione, Ipocaliemia*, Iponatremia*, Alterazione del livello di glucosio nel sangue*, Ipocalcemia*, Alterazione enzimatica*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, Ritardo della crescita*, Ipomagnesiemia*, Ipofostatemia*, Ipercaliemia*, Ipercalcemia*, Ipernatremia*, Livelli anormali di acido urico*, Diabete mellito*, Ritenzione idrica
	Rara	Ipermagnesiemia*, Acidosi, Squilibrio elettrolitico*, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia*, Ipovolemia, Ipercloremia*, Iperfosfatemia*, Disturbo metabolico, Carenza di vitamine del complesso B, Carenza di vitamina B12, Gotta, Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcool
Patologie dell’occhio	Comune	Gonfiore oculare*, Visione alterata*, Congiuntivite*
	Non comune	Emorragia oculare*, Infezione delle palpebre*, Infiammazione oculare*, Diplopia, Secchezza oculare*, Irritazione oculare*, Dolore oculare, Aumento della lacrimazione, Secrezioni oculari, Calazio#, Blefarite#
	Rare	Lesione della cornea*, Esoftalmo, Retinite, Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre) NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità)*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito)*, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio all’orecchio*
	Rara	Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell’orecchio NAS
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi dell’umore*, Ansia*, Insonnia e disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbi mentali*, Allucinazioni*, Disturbi psicotici*, Confusione*, Irrequietezza
	Rara	Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento, Delirio, Diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune Comune	Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disesesia*, neuralgia* Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso sincope), Capogiri*, Disgeusia*, Letargia, Mal di testa*
	Non comune	Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria, Discinesia*, Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria (esclusa demenza)*, Encefalopatia*, Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile#, Neurotossicità, Disturbi convulsivi*, Neuralgia post herpetica, Disturbi della parola*, Sindrome della gambe senza risposo, Emicrania, Sciatalgia, Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*, Parosmia
	Rara	Emorragia cerebrale*, Emorragia intracranica (inclusa sub-aracnoidea)*, Edema cerebrale, Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del sistema nervoso autonomo, Neuropatia autonomica, Paralisi dei nervi cranici*, Paralisi*, Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale, Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione del midollo spinale, Disturbi cognitivi NAS, Disfunzione motoria, Disturbi del sistema nervoso NAS, Radicoliti, Perdita di saliva, Ipotonia
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, Arresto cardiopolmonare*, Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, Aritmia*, Tachicardia*, Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso versamento pericardico)*, Cardiomiopatia*, Disfunzione ventricolare*, Bradicardia
	Rara	Flutter atriale, Infarto del miocardio*, Blocco atrioventricolare*, Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), Torsione di punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa, Arresto sinusale*
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione*, Ipotensione ortostatica, Ipertensione
	Non comune	Accidente cerebrovascolare#, Trombosi venosa profonda*, Emorragia*, Tromboflebite (inclusa superficiale), collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), Flebite, Vampate*, Ematoma (incluso perirenale)*, Scarsa circolazione periferica*, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)*
	Rara	Embolia periferica, Linfoedema, Pallore, Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del colore delle vene, Insufficienza venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea*, Epistassi, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, Tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema polmonare (incluso acuto), Emorragia alveolare polmonare#, Broncospasmo, Malattia polmonare ostruttiva cronica*, Ipossiemia*, Congestione del tratto respiratorio*, Ipossia, Pleurite*, Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Sibilo
	Rara	Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace, Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi, Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare, Disturbi bronchiali*, Ipocapnia*, Malattia interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare, Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca, Aumento delle secrezione delle vie aeree superiori, Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
	Non comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*, Colestasi
	Rara	Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di BuddChiari, Epatite da citomegalovirus, Emorragia epatica, Colelitiasi

Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*, Dispepsia, Stomatite*, Distensione addominale, Dolore orofaringeo*, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del cavo orale*, Flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica)*, Ematemesi, Tumefazione delle labbra*, Ostruzione gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino tenue, ileo)*, Fastidio addominale, Ulcera orale*, Enterite*, Gastrite*, Sanguinamento gengivale, Malattia da reflusso gastroesofageo*, Colite (incluso colite da clostridium difficile)*, Colite ischemica#, Infiammazione gastrointestinale*, Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi gastrointestinali NAS, Lingua patinata, Disturbi della motilità gastrointestinale*, Disturbi delle ghiandole salivari*
	Rara	Pancreatite acuta, Peritonite*, Edema della lingua*, Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale, Atonia dello sfintere anale, Fecaloma*, Ulcerazione e perforazione gastrointestinale*, Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali, Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra, Periodontite, Ragade anale, Modifica delle abitudini intestinali, Proctalgia, Alterazioni fecali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash*, prurito*, eritema, pelle secca
	Non comune	Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi neutrofila febbrile acuta, Eruzione cutanea tossica, Necrolisi epidermica tossica#, Sindrome di Stevens-Johnson#, Dermatite*, Alterazione dei capelli*, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea, Porpora, Massa cutanea*, Psoriasi, Iperidrosi, Sudorazione notturna, Ulcera da decubito#, Acne*, Vesciche*, Alterazione della pigmentazione*
	Rara	Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Emorragia sottocutanea, Livedo reticularis, Indurimento della cute, Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea, Sudore freddo, Disturbi della pelle NAS, Eritrosi, Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Spasmi muscolari*, dolore alle estremità, debolezza muscolare
	Non comune	Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare, Artrite*, Rigidità articolare, Miopatie*, Sensazione di pesantezza
	Rara	Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione temporomandibolare, Fistola, Versamento articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea, Infezioni ed infiammazione del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Compromissione renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica*, Infezione del tratto urinario*, Segni e sintomi al tratto urinario, Ematuria*, Ritenzione urinaria, Disturbi della minzione*, Proteinuria, Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria
	Rara	Irritazione della vescica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Rara	Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della mammella della donna, Dolorabilità dell’epididimo, Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Patologie congenite, familiari e genetiche	Rara	Aplasia, malformazione gastrointestinale, ittiosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore*, Malessere*
	Non comune	Peggioramento generale della salute fisica*, Edema facciale*, Reazione nel sito di iniezione*, Patologie della mucosa*, Dolore al petto, Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo, Stravaso*, Complicanze correlate al catetere*, Cambiamento della sensazione di sete*, Fastidio al torace, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea*, Dolore al sito di iniezione*
	Rara	Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione*, Ernia (incluso iato)*, Difficoltà di cicatrizzazione*, Infiammazione*, Flebite nel sito di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del catetere, Sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle proteine*, Aumento del peso corporeo, Alterazione degli esami del sangue, Aumento della proteina C-reattiva
	Rara	Livelli di gas nel sangue anormali*, Alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo QT)*, Alterazione dell’INR (indice internazionale normalizzato)*, Diminuzione del pH gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica, Aumento della troponina I, Identificazione del virus e sierologia*, Alterazione delle analisi delle urine*
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non comune	Caduta, contusione
	Rara	Reazione trasfusionale, Fratture*, Rigidità*, Lesioni facciali, Lesioni articolari*, Ustioni, Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da radiazione*
Procedure mediche e chirurgiche	Rara	Attivazione macrofagica

NAS = non altrimenti specificato * Raggruppamento di più di un termine MedDRA ^# Reazione avversa post-marketing Linfoma mantellare (MCL) Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con MCL trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) versus 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [RCHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate all’uso della terapia di combinazione (VcR-CAP) sono state infezione da epatite B (<1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli differenze osservate nello studio con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state una incidenza ≥5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli. Le reazioni avverse al farmaco identificate con un’incidenza ≥1%, con un’incidenza simile o maggiore nel braccio VcR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio VcR-CAP sono elencate nella Tabella 8 seguente. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio VcR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA. Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con VcR-CAP in uno studio clinico

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Polmonite*
	Comune	Sepsi (incluso shock settico)*, herpes zoster (incluso disseminato e oftalmico), infezione da herpes virus*, infezioni batteriche*, infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, infezione fungina*, herpes simplex*
	Non comune	Epatite B, infezione*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*
	Non comune	Pancitopenia*
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità*
	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Ipocaliemia*, livello di glucosio nel sangue anomalo*, iponatremia*, diabete mellito*, ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*
	Comune	Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia*, neuropatia sensomotoria periferica, capogiro*, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non comune	Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Patologie dell’occhio	Comune	Visione alterata*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Disacusia (incluso tinnito)*
	Non comune	Vertigini*, compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità)
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, ischemia del miocardio, disfunzione ventricolare*
	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea*, tosse*, singhiozzo
	Non comune	Sindrome acuta da distress respiratorio, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale)*, distensione addominale, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcera orale*, disturbo addominale, disfagia, infiammazione gastrointestinale*, dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, disturbi del cavo orale*
	Non comune	Colite (incluso colite da clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alterazione dei capelli*
	Comune	Prurito*, dermatite*, rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie	Comune	Infezioni del tratto urinario*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, fatica, astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), brividi, reazione al sito di iniezione*, malessere*
Esame diagnostici	Comune	Iperbilirubinemia*, alterazione delle analisi delle proteine*, riduzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Riattivazione del virus Herpes zoster Mieloma multiplo La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento Bortezomib+Melfalan+Prednisone. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio Bortezomib+Melfalan+Prednisone è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi. Linfoma mantellare La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio VcR-CAP. L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio VcR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV) Linfoma a cellule mantellari L’infezione da HBV con esito fatale si è verificata nello 0,8% (n=2) dei pazienti non trattati con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n=1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcRCAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente). Neuropatia periferica nei regimi in associazione Mieloma multiplo L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente: Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx	BDx	TDx	BTDx
	(N = 239)	(N = 239)	(N = 126)	(N = 130)
Incidenza di PN (%)
PN di tutti i gradi	3	15	12	45
PN ≥ Grado 2	1	10	2	31
PN ≥ Grado 3	< 1	5	0	5
Interruzione a causa di PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide, deametasone; BTDx = bortezomib, talidomide, deametasone; PN = neuropatia periferica Nota Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale e polineuropatia. Linfoma a cellule mantellari Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente: Table 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	VcR-CAP	R-CHOP
	(N=240)	(N=242)
Incidenza di PN (%)
PN di tutti i gradi	30	29
PN ≥ Grado 2	18	9
PN ≥ Grado 3	8	4
Interruzione a causa di PN (%)	2	< 1

VcR-CAP=Bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, e prednisone; PN=neuropatia periferica Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia sensomotoria periferica Pazienti anziani con MCL Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio VcR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e ≥75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥75 anni, sia VcR-CAP sia RCHOP sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo VcR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di bortezomib in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di Grado ≥3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di Grado ≥3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa. Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore. L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso. Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Sono state osservate neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥3, rispettivamente nel 40% e nell’8,5% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, In quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/ segnalazione -reazioni-avverse.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento Gravidanza Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib Hikma non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di Bortezomib Hikma in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono Bortezomib Hikma in associazione a talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni aggiuntive. Allattamento Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Bortezomib Hikma. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib (vedere paragrafo 5.3).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 3.5 mg bortezomib (come estere boronico del mannitolo). Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene 2.5 mg di bortezomib. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di bortezomib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Mannitolo (E 421) Azoto

Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per gli studi preclinici di farmacologia sulla sicurezza cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3. Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita un’adeguata terapia di supporto (liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)