Bivalirudina Acc 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile e per infusione, 10 flaconcini in vetro

Bivalirudina Accord deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia intensiva coronarica o nelle procedure invasive coronariche. Posologia Pazienti sottoposti a PCI, incluso PCI primario La dose raccomandata di bivalirudina per pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75 mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75mg/kg peso corporeo/ora per almeno la durata dell’intervento. L’infusione di 1,75mg/kg peso corporeo/ora può essere continuata fino a 4 ore dopo PCI a seconda delle esigenze cliniche e nei pazienti con STEMI deve essere continuata fino a 4 ore dopo PCI (vedere paragrafo 4.4). L’infusione può essere proseguita ad una dose ridotta di 0,25 mg/kg peso corporeo/ora per altre 4-12 ore, se clinicamente necessario. I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’intervento coronarico percutaneo primario per i segni e i sintomi coerenti con ischemia miocardica. Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) La dose iniziale raccomandata di bivalirudina nei pazienti con sindromi coronariche acute (SCA) in solo trattamento farmacologico consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione di 0,25 mg/kg/ora. I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire l’infusione di 0,25 mg/kg/ora fino a 72 ore. Se i pazienti in solo trattamento farmacologico vengono sottoposti a PCI deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina prima dell’intervento e la velocità di infusione durante l’intervento deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/ora. Dopo PCI, la dose ridotta di infusione di 0,25 mg/kg/ora può essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario. Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell’intervento. Proprio prima dell’intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/kg seguito da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/h per la durata dell’intervento. Per i pazienti sottoposti a CABG con circolazione extracorporea, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata fino ad un’ora prima dell’intervento, dopo la quale l’infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata (UFH). Per garantire la somministrazione appropriata di bivalirudina, il prodotto completamente disciolto, ricostituito e diluito deve essere miscelato attentamente prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). La dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniezione endovenosa in modo tale che l’intero bolo raggiunga il paziente prima dell’inizio dell’intervento. Le linee per l’infusione endovenosa devono essere caricate con bivalirudina per garantire la continuità dell’infusione del medicinale dopo la somministrazione del bolo. La dose dell’infusione deve essere iniziata immediatamente dopo la somministrazione della dose in bolo, in modo tale da assicurare la somministrazione al paziente prima dell’intervento, e deve essere continuata senza interruzione per la durata dell’intervento. La sicurezza e l’efficacia di una dose in bolo di bivalirudina senza la successiva infusione non sono state valutate e questa non è raccomandata anche se è previsto un intervento PCI breve. Un aumento del tempo di coagulazione attivato (ACT) può essere utilizzato per indicare che un paziente ha ricevuto bivalirudina. I valori di ACT 5 minuti dopo un bolo di bivalirudina sono in media 365 ± 100 secondi. Se l’ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata. Quando il valore di ACT è superiore a 225 secondi, non è più necessario alcun controllo a condizione che la dose per infusione di 1,75 mg/kg/h sia somministrata in modo appropriato. Quando si osserva un aumento insufficiente dell’ACT, è necessario considerare la possibilità di errore nel trattamento, ad esempio la miscelazione inadeguata di Bivalirudina Accord, oppure guasti delle apparecchiature per la somministrazione endovenosa. L’introduttore arterioso può essere rimosso 2 ore dopo la sospensione dell’infusione della bivalirudina senza monitoraggio dell’anticoagulazione. Uso con altra terapia anticoagulante Nei pazienti con infarto miocardico con STEMI sottoposti a PCI primario, la terapia aggiuntiva pre-ospedaliera deve includere clopidogrel e può includere precedentemente la somministrazione di UFH (vedere paragrafo 5.1). I pazienti possono iniziare l’assunzione di Bivalirudina Accord 30 minuti dopo la sospensione dell’eparina non frazionata somministrata per via endovenosa, o 8 ore dopo la sospensione dell’eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea. Bivalirudina Accord può essere usato congiuntamente ad un inibitore GP IIb/IIIa. Per ulteriori informazioni relative all’uso di bivalirudina con o senza inibitore GP IIb/IIIa, vedere paragrafo 5.1. Insufficienza renale Bivalirudina Accord è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose destinata alla SCA (0,1 mg/kg in bolo e 0,25 mg/kg/ora per infusione) non deve essere titolata. I pazienti con danno renale moderato (VFG 30-59 ml/min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l’infusione ad una velocità ridotta a 1,4 mg/kg/ora. La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI sopra. I pazienti con danno renale devono essere attentamente monitorati per i segni clinici di sanguinamento durante PCI, poiché l’eliminazione di bivalirudina è ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il tempo di coagulazione attivato ACT di 5 minuti è inferiore a 225 secondi, deve essere somministrata una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg e l’ACT deve essere ricontrollato 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo. Qualora si osservasse un aumento insufficiente dell’ACT, è necessario considerare la possibilità di errore nel trattamento, ad esempio la miscelazione inadeguata di Bivalirudina Accord oppure guasti delle apparecchiature per la somministrazione endovenosa. Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti delle dosi. Studi di farmacocinetica indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina è limitato, e di conseguenza la sicurezza e l’efficacia di bivalirudina non sono state oggetto di studi specifici in pazienti con compromissione epatica. Popolazione anziana È necessario esercitare maggiore cautela negli anziani a causa dell’alto rischio di sanguinamenti associati alla ridotta funzionalità renale correlata all’età. In questo gruppo di età, gli aggiustamenti della dose devono basarsi sulla funzionalità renale. Pazienti pediatrici Al momento non vi sono indicazioni per l’uso di Bivalirudina Accord nei bambini di età inferiore a 18 anni e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1. e 5.2. Modo di somministrazione Bivalirudina Accord deve essere somministrato per via endovenosa. Bivalirudina Accord deve essere inizialmente ricostituito per fornire una soluzione di 50 mg/ml di bivalirudina. Il materiale ricostituito deve essere poi ulteriormente diluito in un volume totale di 50 ml per dare una soluzione di 5 mg/ml di bivalirudina.Il prodotto ricostituito e diluito deve essere miscelato completamente prima della somministrazione. La soluzione ricostituita/diluita sarà una soluzione da chiara a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Bivalirudina Accord è somministrata con regime terapeutico basato sul peso costituito da un bolo iniziale (rapida spinta endovenosa), seguito da un'infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Bivalirudina Accord è controindicato in pazienti con: • ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o alle irudine • sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione • ipertensione grave non controllata • endocardite batterica subacuta • danno renale grave (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.

Bivalirudina Accord non è indicato per l’uso intramuscolare. Non somministrare per via intramuscolare. Emorragia I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento, in particolare se la bivalidurina è associata ad un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5). Sebbene la maggior parte dei casi di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede dell’iniezione arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, un’emorragia può avvenire in qualunque sede durante la terapia. Diminuzioni inspiegate dell’ematocrito, dell’emoglobina o della pressione sanguigna possono indicare un’emorragia. In caso si osservi o si sospetti un’emorragia è necessario interrompere il trattamento.Non è noto alcun antidoto alla bivalirudina, ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita T½ di 35-40 minuti). Infusioni prolungate di bivalirudina alle dosi raccomandate post PCI non sono state associate a un aumento del tasso di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2). Somministrazione concomitante con inibitori piastrinici o anticoagulanti Si prevede che l’uso associato di medicinali anticoagulanti aumenti il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, è necessario monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell’emostasi.Nei pazienti che assumono warfarin e che sono trattati con bivalirudina si deve considerare il monitoraggio dei valori di INR (Rapporto Internazionale Normalizzato), per controllare che ritorni ai livelli pretrattamento, dopo l’interruzione della terapia con bivalirudina. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono state riportate non comunemente (≥ 1/1.000 ≤ 1/100) negli studi clinici. Le preparazioni necessarie per fronteggiare tale eventualità devono essere approntate. I pazienti devono essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock. Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, è stata riscontrata molto raramente (≤ 1/10.000) nell’esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina è rara e non è stata associata a dimostrazione clinica di reazioni allergiche o anafilattiche. Deve essere usata cautela in pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa. Trombosi da stent acuta La trombosi da stent acuta (<24 ore) è stata osservata in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario ed è stata gestita mediante Rivascolarizzazione del Vaso Target (TVR) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). La maggior parte di questi casi non ha avuto esito fatale. L’aumento del rischio di trombosi da stent acuta è stato osservato nelle prime 4 ore successive alla conclusione della procedura nei pazienti che hanno interrotto l’infusione di bivalirudina a fine procedura o che hanno continuato l’infusione alla dose ridotta di 0,25 mg/kg/ora (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono rimanere per almeno 24 ore in una struttura in grado di gestire le complicanze ischemiche e devono essere attentamente monitorati dopo PCI primario per segni e sintomi coerenti con ischemia miocardica. Brachiterapia La formazione intraprocedurale di un trombo è stata osservata durante procedure di gamma-brachiterapia con bivalirudina. Bivalirudina Accord deve essere usato con cautela durante le procedure di beta-brachiterapia. Eccipiente Bivalirudina Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente “privo di sodio”.

Sono stati eseguiti studi sull’interazione con inibitori piastrinici, compreso l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l’abciximab, l’eptifibatide o il tirofiban. I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi medicinali. Per quanto noto sul loro meccanismo d’azione, dall’uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarin, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento. In ogni caso, quando la bivalirudina è combinata con un inibitore piastrinico o con un anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati.

Riassunto del profilo di sicurezza • Le reazioni avverse gravi e fatali più frequenti sono emorragia maggiore (sanguinamento nel sito di accesso e nei siti non di accesso, compresa l’emorragia intracranica) e ipersensibilità, compreso lo shock anafilattico. Trombosi delle arterie coronariche, trombosi da stent coronarico con infarto miocardico e trombosi da catetere sono state riportate raramente. Errori nella somministrazione possono portare a trombosi con esito fatale. • Nei pazienti trattati con warfarin, il valore INR aumenta in conseguenza della somministrazione di bivalirudina. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1. Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)		Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)	Molto raro (<1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico			Riduzione di emoglobina	Trombocitopenia Anemia	Aumento di INRd
Disturbi del sistema immunitario				Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale
Patologie del sistema nervoso				Cefalea	Emorragia intracranica
Patologie dell’occhio dell’occhio					Emorragia intraoculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto					Emorragia auricolare
Patologie cardiache					Infarto miocardico, Tamponamento cardiaco, Emorragia pericardiaca, Trombosi arteriosa coronarica, Angina pectoris. Bradicardia, Tachicardia ventricolare, Dolore toracico
Patologie vascolari	Emorragia minore in qualsiasi sito		Emorragia maggiore in qualsiasi sito con esito fatale	Ematoma, Ipotensione	Trombosi da stent coronarico, inclusi casi con esito fatalec, Trombosi, inclusi casi con esito fatale, Fistola Arterovenosa, Trombosi da catetere, Pseudoaneurisma vascolare	Sindrome Compartimentalea,b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Epistassi, Emottisi, Emorragia faringea	Emorragia polmonare Dispneaa
Patologie gastrointestinali				Emorragia gastrointestinale (incluse ematemesi, melena, emorragia esofagea, emorragia anale), Emorragia retroperitoneale, Emorragia gengivale, Nausea	Emorragia peritoneale, Ematoma retroperitoneale, Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Ecchimosi		Eruzione cutanea, Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo					Dolore alla schiena, Dolore inguinale
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Emorragia nella sede di accesso, Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso ≥5 cm, Ematoma nella sede dell’iniezione nel vaso <5 cm		Reazioni nella sede dell’iniezione (fastidio in sede Di iniezione, Dolore in sede Di iniezione, Reazione nella sede dell’iniezione)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura					Lesione da riperfusione (senza riflusso o con riflusso lento), Contusione

^a Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing ^b La sindrome compartimentale è stata segnalata come una complicanza dell’ematoma dell’avambraccio dopo la somministrazione di bivalirudina mediante l’accesso radiale nell’esperienza post-marketing ^c Ulteriori particolari relativi alla trombosi da stent coronarico sono fornite nel paragrafo 4.8: Lo Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario). Per istruzioni relative al monitoraggio della trombosi da stent acuta vedere paragrafo 4.4. ^d Il paragrafo 4.4 descrive le precauzioni per il monitoraggio dell’INR in caso di somministrazione concomitante di bivalirudina e warfarin. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Emorragia In tutti gli studi clinici i dati sul sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse e sono riepilogati nella Tabella 6 con le definizioni di sanguinamento utilizzate per ciascuno studio. Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario) Piastrine, sanguinamento e coagulazione Nello studio HORIZONS, si sono verificati comunemente sia sanguinamento maggiore che minore (≥1/100 e <1/10). L’incidenza di sanguinamento maggiore e minore è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a quelli trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. L’incidenza di sanguinamento maggiore è illustrata nella Tabella 6. Il sanguinamento maggiore si è verificato più spesso nella sede di iniezione dell’introduttore. L’evento più frequente è stato un ematoma di <5 cm nella sede di iniezione. Nello studio HORIZONS, la trombocitopenia è stata riferita in 26 (1,6%) dei pazienti trattati con bivalirudina e in 67 (3,9%) dei pazienti trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. Tutti questi pazienti trattati con bivalirudina hanno ricevuto in concomitanza l’acido acetilsalicilico, tutti, ad eccezione di uno che ha ricevuto clopidogrel e di 15 che hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) ) Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4.612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa e 4.603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani. Circa il 23,3% dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate attraverso la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1. Piastrine, sanguinamento e coagulazione Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse. Sanguinamento maggiore nello studio è stato definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che ha richiesto intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ≥5 cm nella sede della iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥4 g/dl senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥3 g/dl con una fonte evidente di sanguinamento, ripetuto intervento per sanguinamento o uso di qualsiasi trasfusione di prodotto ematico. Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥1/100 e <1/10). I tassi di sanguinamento maggiore sono illustrati nella Tabella 6 per la popolazione ITT e nella Tabella 7 per la popolazione per protocollo (pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e acido acetilsalicilico). Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore sono risultati significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa e con bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa. Simili riduzioni nel sanguinamento sono state osservate nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie a base di eparina (N = 2.078). I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola. La trombocitopenia è stata riferita in 10 pazienti trattati con bivalirudina che hanno partecipato allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 6 dei 10 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero. Studio REPLACE-2 (Pazienti sottoposti a PCI) I seguenti dati sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6.000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani. Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi. Piastrine, sanguinamento e coagulazione I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. I tassi di sanguinamento maggiore per la popolazione intenzionata al trattamento sono illustrati nella Tabella 6. Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o calo 12% dell'ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. Casi di emorragia minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un’emorragia maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥1/100 e < 1/10). Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore sono risultati significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa. I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza >0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola. Nello studio REPLACE-2, la trombocitopenia si è verificata in 20 pazienti trattati con bivalirudina (0,7%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 10 dei 20 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero. Eventi cardiaci acuti Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario) Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario: 1.800 pazienti sono stati randomizzati per ricevere bivalirudina in monoterapia, 1.802 sono stati randomizzati per ricevere eparina più l’inibitore GP IIb/IIIa. Reazioni avverse gravi sono state riferite più spesso nel gruppo trattato con eparina più inibitore GP IIb/IIIa rispetto al gruppo trattato con bivalirudina. Un totale di 55,1% dei pazienti trattati con bivalirudina hanno avuto almeno un evento avverso e 8,7% hanno avuto una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate secondo classificazione per sistemi ed organi nella Tabella 1. L’incidenza di trombosi da stent entro le prime 24 ore è risultata 1,5% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 0,3% nei pazienti trattati con eparina non frazionata (UFH) più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,0002). Due decessi si sono verificati dopo la trombosi da stent acuta, 1 in ciascun braccio dello studio. L’incidenza di trombosi da stent tra 24 ore e 30 giorni è stata 1,2% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 1,9% nei pazienti trattati con UFH più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,1553). Un totale di 17 morti si è verificato dopo la trombosi da stent subacuta, 3 nel braccio trattato con bivalirudina e 14 nel braccio trattato con UFH più inibitore GP IIb/IIIa. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di trombosi da stent tra i bracci di trattamento a 30 giorni (p=0,3257) e 1 anno (p=0,7754). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di bivalirudina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Bivalirudina Accord non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con bivalirudina. Allattamento Non è noto se la bivalirudina sia escreta nel latte materno. Bivalirudina Accord deve essere somministrato con cautela nelle donne che allattano.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina. Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina. Dopo la diluizione 1 ml contiene 5 mg di bivalirudina. Eccipienti con effetti noti: sodio - meno di 1 mmol (23 mg) per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH).

Negli studi clinici sono stati riferiti casi di sovradosaggio per somministrazione sino a 10 volte la dose raccomandata. Sono state inoltre segnalate dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5mg/kg. Il sanguinamento è stato osservato in alcuni casi riferiti di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere controllato molto attentamente per eventuali segni di sanguinamento. In caso di sanguinamento maggiore, il trattamento con bivalirudina deve immediatamente essere interrotto. Non è noto alcun antidoto per la bivalirudina, tuttavia la bivalirudina è emodializzabile.