Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg compressa rivestita con film uso orale flacone hdpe 30 compresse

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV. Posologia Una compressa da assumere una volta al giorno. Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Biktarvy al più presto, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, deve assumere un’altra compressa. Se un paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, non ha bisogno di assumere un’altra dose di Biktarvy fino alla dose successiva normalmente programmata Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con età ≥65 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.2) Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min. Nei pazienti adulti con nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della creatinina < 15 mL/minuto), sottoposti a emodialisi cronica, non è necessario alcun adattamento della dose di Biktarvy. Tuttavia, in tali pazienti, Biktarvy deve essere generalmente evitato e utilizzato solo se i potenziali benefici sono considerati superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni dell'emodialisi, somministrare la dose giornaliera di Biktarvy dopo il completamento del trattamento emodialitico. Nei pazienti con clearance stimata della creatinina ≥15 mL/min e < 30 mL/min, o < 15 mL/min, non sottoposti a emodialisi cronica, l’inizio di una terapia con Biktarvy deve essere evitato poiché la sicurezza di Biktarvy in queste popolazioni non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Biktarvy non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C); pertanto, l’uso di Biktarvy non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale Biktarvy può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti con co-infezione da HIV e virus dell’epatite B o C I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Esistono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Biktarvy in pazienti con infezione da HIV - 1 e virus dell’epatite C (HCV). Biktarvy contiene tenofovir alafenamide, che è attivo contro il virus dell’epatite B (HBV). Nei pazienti con co-infezione da HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Biktarvy può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti con co-infezione da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Biktarvy devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsione, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti con infezione da HIV in grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario. Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che Biktarvy o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Nefrotossicità Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3). Pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica Biktarvy deve essere generalmente evitato, ma può essere utilizzato negli adulti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio condotto usando emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF), in adulti infetti da HIV-1 con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, l’efficacia è stata mantenuta per 96 settimane, ma l’esposizione a emtricitabina è stata notevolmente maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’efficacia è stata mantenuta anche nella fase di estensione dello studio, nella quale 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. Sebbene non siano state identificate reazioni avverse aggiuntive, le implicazioni dell’aumentata esposizione a emtricitabina restano incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Co-somministrazione con altri medicinali Biktarvy non deve essere co-somministrato simultaneamente con antiacidi contenenti magnesio o alluminio o con integratori di ferro in condizioni di digiuno. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo (vedere paragrafo 4.5). Alcuni medicinali non sono raccomandati per la co-somministrazione con Biktarvy: atazanavir, carbamazepina, ciclosporina (uso e.v. od orale), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifapentina o sucralfato. Biktarvy non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Biktarvy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV. Bictegravir Bictegravir è un substrato di CYP3A e UGT1A1. La somministrazione concomitante di bictegravir e di medicinali che inducono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come la rifampicina o l’erba di San Giovanni, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di bictegravir con medicinali che inibiscono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come atazanavir, può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata. Bictegravir è sia un substrato della P-gp sia un substrato della BCRP. La rilevanza clinica di questa caratteristica non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando bictegravir è combinato con medicinali noti per inibire la P-gp e/o la BCRP (per es., macrolidi, ciclosporina, verapamil, dronedarone, glecaprevir/pibrentasvir) (vedere anche la tabella di seguito). Bictegravir inibisce il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore per l’estrusione di farmaci e tossine 1 (MATE1) in vitro. La co-somministrazione di Biktarvy con la metformina, substrato di OCT2 e MATE1, non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a metformina. Biktarvy può essere co-somministrato con substrati di OCT2 e MATE1. Bictegravir non è un inibitore o un induttore del CYP in vivo. Emtricitabina Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina. Tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-glicoproteina (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). La somministrazione concomitante di Biktarvy con medicinali che influenzano fortemente l’attività di P-gp e BCRP può portare a cambiamenti nell’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (per es., rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Biktarvy con altri medicinali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP può aumentare l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo. Altre interazioni Le interazioni tra Biktarvy o il/i suoi componenti individuali e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 in basso (l’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; tutti i limiti di assenza di effetto sono compresi tra il 70% e il 143%). Tabella 1: Interazioni tra Biktarvy o il/i suo/i singolo/i componente/i e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione	Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy
PRODOTTI FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp)	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide.	La co-somministrazione di Biktarvy con l’erba di San Giovanni è controindicata, a causa dell’effetto dell’erba di San Giovanni sul componente bictegravir di Biktarvy.
ANTI-INFETTIVI
Antimicobatterici
Rifampicina (600 mg una volta al giorno), Bictegravir¹	Bictegravir:	La co-somministrazione è controindicata a causa dell’effetto della rifampicina sul componente bictegravir di Biktarvy.
	AUC: ↓ 75%
	Cmax: ↓ 28%
(Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp)	Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifampicina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.
Rifabutina (300 mg una volta al giorno), Bictegravir¹	Bictegravir:	La co-somministrazione non è raccomandata a causa della prevista diminuzione del tenofovir alafenamide.
	AUC: ↓ 38%
	Cmin: ↓ 56%
	Cmax: ↓ 20%
(Induzione di CYP3A e P-gp)	Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifabutina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide.
Rifapentina (Induzione di CYP3A e P-gp)	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di rifapentina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide.	La co-somministrazione non è raccomandata
Agenti antivirali diretti contro l’HIV-1
Atazanavir (300 mg una volta al giorno), cobicistat (150 mg una volta al giorno), bictegravir¹	Bictegravir:	La co-somministrazione non è raccomandata
	AUC: ↑ 306%
(Inibizione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp/BCRP)	Cmax: ↔
Atazanavir (400 mg una volta al giorno), bictegravir¹	Bictegravir:
	AUC: ↑ 315%
(Inibizione di CYP3A e UGT1A1)	Cmax: ↔
Agenti antivirali diretti contro il virus dell’epatite C
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide²	Bictegravir:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Ledipasvir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Metabolita di sofosbuvir GS-331007:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100+100 mg³ una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide	Bictegravir:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
(Inibizione di P-gp/BCRP)	Emtricitabina:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide:
	AUC: ↑ 57%
	Cmax: ↑ 28%
	Sofosbuvir:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Metabolita di sofosbuvir GS-331007:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Velpatasvir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Voxilaprevir:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Antifungini
Voriconazolo (300 mg due volte al giorno), Bictegravir¹	Bictegravir:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↑ 61%
(Inibizione di CYP3A)	Cmax: ↔
Itraconazolo Posaconazolo	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di itraconazolo o posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir.
(Inibizione di P-gp/BCRP)
Macrolidi
Azitromicina Claritromicina (Inibizione della P-gp)	Interazione non studiata. La co-somministrazione di azitromicina o claritromicina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir.	Si raccomanda cautela a causa dell’effetto potenziale di questi agenti sulla componente bictegravir di Biktarvy.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4	Tenofovir alafenamide:	La co-somministrazione non è raccomandata.
	AUC: ↓ 54%
	Cmax: ↓ 57%
(Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp)	Interazione non studiata con bictegravir. La somministrazione concomitante di carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir.
Oxcarbazepina, Fenobarbital, Fenitoina	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La somministrazione concomitante di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide.	La co-somministrazione non è raccomandata.
(Induzione di CYP3A, UGT1A1, e P-gp)
ANTIACIDI, INTEGRATORI E MEDICINALI TAMPONATI
Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 mL singola dose5)/ Bictegravir	Bictegravir (sospensione antiacida 2 ore prima, a digiuno):	Biktarvy non deve essere assunto contemporaneamente con integratori contenenti magnesio e/o alluminio a causa della prevista riduzione sostanziale dell’esposizione a bictegravir (vedere paragrafo 4.4). Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio.
	AUC: ↓ 52%
	Cmax: ↓ 58%
(chelazione con cationi polivalenti)	Bictegravir (sospensione antiacida 2 ore dopo, a digiuno):
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno):
	AUC: ↓ 79%
	Cmax: ↓ 80%
	Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo):
	AUC: ↓ 47%
	Cmax: ↓ 49%
Fumarato ferroso (324 mg singola dose), Bictegravir	Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno):	Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo.
	AUC: ↓ 63%
	Cmax: ↓ 71%
(chelazione con cationi polivalenti)	Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo):
	AUC: ↔
	Cmax: ↓ 25%
Carbonato di calcio (1200 mg singola dose), Bictegravir	Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno):	Biktarvy e integratori contenenti calcio possono essere assunti insieme, con o senza cibo.
	AUC: ↓ 33%
	Cmax: ↓ 42%
(chelazione con cationi polivalenti)	Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo):
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Sucralfato (chelazione con cationi polivalenti)	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir.	La co-somministrazione non è raccomandata
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg singola dose), tenofovir alafenamide6	Tenofovir alafenamide:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Sertralina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Non è attesa alcuna interazione con bictegravir ed emtricitabina
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (uso e.v. od orale)	Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) aumenti le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide.	La co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) non è raccomandata. Se è necessaria la combinazione, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico, in particolare della funzione renale.
(inibizione della P-gp)
ANTIDIABETICI ORALI
Metformina (500 mg due volte al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide	Metformina:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con funzione renale normale.
	AUC: ↑ 39%
	Cmin: ↑ 36%	Nei pazienti con insufficienza renale moderata, si deve considerare uno stretto monitoraggio quando si inizia la somministrazione concomitante di bictegravir con metformina, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica in questi pazienti. Se necessario, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina.
(Inibizione di OCT2/MATE1)	Cmax: ↔
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/ etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), bictegravir¹	Norelgestromina:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4	Norgestrel:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
	Etinilestradiolo:
	AUC: ↔
	Cmin: ↔
	Cmax: ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (2 mg, sciroppo orale, dose singola), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide	Midazolam:	In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔

Questo studio è stato condotto usando bictegravir 75 mg dose singola ¹ Questo studio è stato condotto usando bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide 75/200/25 mg una volta al giorno ² Studio condotto usando voxilaprevir 100 mg aggiuntivo per raggiungere l’esposizione a voxilaprevir attesa nei pazienti con infezione da HCV. ³ Questo studio è stato condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/25 mg una volta al giorno ⁴ Antiacido a concentrazione massima contenente 80 mg di idrossido di alluminio, 80 mg di idrossido di magnesio, e 8 mg di simeticone per mL ⁵ Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg una volta al giorno Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Biktarvy o con i suoi componenti, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenone, famciclovir, famotidina, fluticasone, metadone, naloxone, norbuprenorfina, omeprazolo o rosuvastatina.

Sintesi del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Biktarvy e sull’esperienza post-marketing. Negli studi clinici condotti su pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy per 144 settimane, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state cefalea (5%), diarrea (5%) e nausea (4%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione organosistemica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e rara (≥1/10.000, <1/1.000). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse¹

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia²
Disturbi psichiatrici
Comune:	depressione, sogni anormali
Non comune:	idea suicida, tentato suicidio (specialmente in pazienti con una storia preesistente di depressione o malattia psichiatrica), ansia, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Comune:	diarrea, nausea
Non comune:	vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza
Patologie epatobiliari
Non comune:	iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	angioedema3,4, eruzione cutanea, prurito, orticaria4
Rara:	sindrome di Stevens-Johnson5
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	artralgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	stanchezza

¹ Ad eccezione dell’angioedema, dell’anemia, dell’orticaria e della sindrome di Stevens-Johnson (vedi note 2-5), tutte le reazioni avverse sono state identificate dagli studi clinici su Biktarvy. Le frequenze sono state derivate da studi clinici di fase 3 con Biktarvy in pazienti naïve al trattamento per 144 settimane (GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) ² Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici su prodotti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide bensì identificata negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio per emtricitabina se utilizzata con altri antiretrovirali. ³ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercioper i medicinali contenenti emtricitabina. ⁴ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. ⁵ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per Biktarvy. La frequenza è stata calcolata con la formula 3/X, dove X rappresenta il numero totale di soggetti esposti a Biktarvy negli studi clinici (N=3963). Descrizione di alcune reazioni avverse Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Variazioni della creatinina sierica È stato dimostrato che bictegravir aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina; tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti dal momento che non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare. L’aumento della creatinina sierica si è verificato entro la settimana 4 del trattamento ed è rimasto stabile fino alla settimana 144. Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380 1490, la creatinina mediana nel siero (Q1, Q3) è aumentata di 0,11 (0,03, 0,19) mg/dL, (9,7 [2,7, 16,8] mcmol/L), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dL (9,7 [3,5, 16,8] mcmol/L) e 0,12 (0,06, 0,21) mg/dL (10,6 [5,3, 18,6] mcmol/L) dal basale alla settimana 144 nei gruppi riceventi rispettivamente Biktarvy, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide. Non ci sono state interruzioni a causa di eventi avversi renali fino alla settimana 144 in pazienti a cui sia stato somministrato Biktarvy in studi clinici. Variazioni della bilirubina Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, sono stati osservati incrementi della bilirubina totale nel 17% dei pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy fino alla settimana 144. Gli aumenti erano principalmente di grado 1 (12%) e di grado 2 (4%) (da ≥1,0 a 2,5 volte il limite superiore della norma [ULN]) e non sono stati associati a reazioni avverse epatiche o altre anomalie di laboratorio correlate al fegato. Cinque pazienti trattati con Biktarvy (1%) hanno avuto incrementi di bilirubina di grado 3 che non sono stati considerati correlati al medicinale in studio. Non ci sono state interruzioni dovute ad eventi avversi fino alla settimana 144 negli studi clinici con Biktarvy.Altre popolazioni speciali Pazienti con co-infezione da HBV In 16 adulti coinfetti HIV/HBV trattati con Biktarvy (8 adulti naïve al trattamento con HIV/HBV nello studio GS-US-380-1490; 8 adulti soppressi con HIV/HBV nello studio GS-US-380-1878), il profilo di sicurezza di Biktarvy era simile a quello osservato nei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).Anziani Gli studi GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 e lo studio dedicato GS-US-380-4449 in pazienti con età ≥65 anni (valutazione di 86 soggetti con età ≥65 anni con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente) includevano 111 pazienti con età ≥65 anni che hanno ricevuto Biktarvy. In questi pazienti non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Biktarvy. Pazienti con compromissione renale La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata in uno studio clinico, in aperto, a braccio singolo (GS-US-292-1825), nel quale 55 pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica, con nefropatia allo stadio terminale (eGFR_CG < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica, hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa per 96 settimane. In una fase di estensione dello studio GS-US-292-1825, 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di bictegravir o tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con bictegravir e tenofovir alafenamide somministrati separatamente non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). Biktarvy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se bictegravir o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi su animali, bictegravir è stato rilevato nel plasma di cuccioli di ratto allattati, probabilmente a causa della presenza di bictegravir nel latte, senza effetti sui cuccioli in allattamento. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tutti i componenti di Biktarvy su neonati/lattanti. Pertanto, Biktarvy non deve essere usato durante l’allattamento. Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza. Fertilità Non esistono dati relativi all’effetto di Biktarvy sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non usare se il sigillo sull’apertura del flacone è rotto o mancante.

Ogni compressa rivestita con film contiene bictegravir sodico equivalente a 50 mg di bictegravir, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Polivinile alcool Titanio diossido (E171) Macrogol Talco Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Biktarvy consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Biktarvy. Poiché bictegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Emtricitabina può essere rimossa dall’emodialisi, che rimuove circa il 30% della dose di emtricitabina in un periodo di dialisi di 3 ore a partire da 1,5 ore dalla somministrazione di emtricitabina. Tenofovir viene rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.