Bicnu 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino i n vetro di solvente da 5 ml

BICNU deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica. Posologia Dosi iniziali La dose consigliata di Carmustina come unico agente in pazienti mai trattati in precedenza è di 150-200 mg/m² per via endovenosa ogni sei settimane. Tale dose deve essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in infusioni giornaliere di 75-100 mg/m² in due giorni consecutivi. Quando Carmustina è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate al profilo ematologico del paziente come mostrato di seguito. Monitoraggio e dosi successive Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm³, leucociti al di sopra di 4.000/mm³), il che di solito avviene nell’arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva. Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella in basso è riportata come guida per l’aggiustamento posologico. Tabella 1

Nadir dopo la dose precedente		Percentuale della dose precedente da somministrare
Leucociti/mm³	Piastrine/mm³
>4.000	>100.000	100%
3.000 - 3.999	75.000 - 99.999	100%
2.000 - 2.999	25.000 - 74.999	70%
<2.000	<25.000	50%

Nei casi in cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti >4.000 e piastrine <25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine <25.000 deve essere somministrato al massimo il 50% della dose precedente). Popolazioni speciali Anziani In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente, solitamente partendo dal basso dell’intervallo, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali. Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta della dose, monitorare la funzionalità renale e ridurre la dose all’occorrenza. Popolazione pediatrica Carmustina è controindicata nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3) a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Per pazienti con danno renale la dose di Carmustina deve essere diminuita se vi è una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Modo di somministrazione Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione La ricostituzione con il solvente sterile fornito (flacone da 3 ml) e la diluizione con acqua sterile per preparazioni iniettabili (27 ml), danno luogo a una soluzione madre giallastra. Questa soluzione madre deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per iniezione o 500 ml di soluzione di glucosio al 5% per iniezione. La risultante soluzione pronta per l’uso per infusione deve essere somministrata immediatamente mediante flebo endovenosa per un periodo da una a due ore al riparo dalla luce. L’infusione deve avere una durata non inferiore a un’ora altrimenti provoca bruciore e dolore nell’area di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosuree o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Grave depressione midollare o mielosoppressione. • Grave danno renale (in stadio terminale). • Bambini e adolescenti • Allattamento.

È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30%, che può verificarsi nei tre anni successivi alla terapia e sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m² in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un’affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace, oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70% della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio. Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea. Tossicità midollare La tossicità midollare ritardata e cumulativa è una comune reazione avversa tossica e grave della carmustina. È necessario eseguire frequenti esami emocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine circolanti, di leucociti o di eritrociti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause, la dose deve essere adeguata (vedere a tal proposito la tabella 1, paragrafo 4.2). Oltre a ciò, le funzionalità epatica, renale e polmonare devono essere esaminate e monitorate regolarmente durante la terapia con la carmustina (vedere paragrafo 4.8). Dosi ripetute di Carmustina non devono essere somministrate con frequenza più ravvicinata di sei settimane. La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto si deve considerare un adeguamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2). Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo. Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo (vedere paragrafo 4.6) Alcol Questo medicinale contiene un volume in percentuale pari a 0,57% di etanolo (alcol), ossia fino a 7,68 g per dose, che corrisponde a 11,32 ml di birra o 4,72 ml di vino per dose. Queste quantità derivano da un esempio calcolato con 320 mg di carmustina (200 mg/m² per 1,6 m²) disciolta in 9,6 ml (etanolo disidratato sterile) e un volume di 1696 ml (vedere paragrafo 6.6). Il medicinale è dannoso per soggetti affetti da alcolismo. La somministrazione deve essere valutata attentamente nei gruppi a rischio elevato, tra cui i pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol contenuto in questo medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci nonché compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Somministrazione parenterale La compatibilità intrarteriosa non è stata testata. In caso di involontaria somministrazione intrarteriosa è possibile prevedere gravi danni ai tessuti. L’iniezione diretta sperimentale di carmustina nell’arteria carotide è stata associata a tossicità oculare. Durante la somministrazione di carmustina possono verificarsi reazioni nel punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda un attento monitoraggio del punto di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione. Non sono attualmente noti metodi speciali per la gestione dello stravaso.

Fenitoina e desametasone In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici. Cimetidina L’uso concomitante di cimetidina provoca un effetto tossico aumentato, ritardato, grave e sospetto di carmustina (dovuto all’inibizione del metabolismo di carmustina) o ad aumento della mielotossicità (per es. leucopenia e neutropenia) Digossina L’uso concomitante con digossina porta a un effetto ridotto, ritardato, moderato, sospetto di digossina (a causa del ridotto assorbimento della digossina). Melfalan L’uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare. Trombopenia e leucopenia potrebbero manifestarsi laddove il medicinale sia associato ad altri farmaci mielosoppressivi, per es. metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (mostarda azotata), fluorouracile, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina) o somministrato in pazienti la cui riserva di midollo osseo è esaurita a causa della malattia stessa o della precedente terapia. Esiste una possibilità di resistenza incrociata con altre sostanze alchilanti, per es. clorometina e ciclofosfamide.

Riassunto del profilo di sicurezza La tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassi registrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell’1% dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l’incidenza è ≥ 5% nel gruppo di trattamento. La dose elevata è definita come > 200 mg/m² Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 1 di seguito sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1000, < 1/100 Raro (≥ 1/10 000, < 1/1000) Molto raro (≥ 1/100 000, < 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo	Frequenza	Reazioni avverse
		Gli effetti collaterali clinicamente importanti sono riportati in corsivo
Infezioni ed infestazioni	Non nota	Infezioni opportunistiche (incluse quelle fatali)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Leucemia acuta, displasia del midollo osseo (dopo un uso prolungato)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia.
	Molto comune	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazione allergica
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Atassia, capogiro, cefalea.
	Comune	Encefalopatia (terapia ad alto dosaggio e dose-limitante)
	Non nota	Dolore muscolare, stato epilettico, crisi convulsiva, crisi convulsiva da grande male.
Patologie dell’occhio	Molto comune	Tossicità oculare, arrossamento congiuntivale transitorio e visione annebbiata dovuta a emorragie della retina.
	Non nota	Neuroretinite
Patologie cardiache	Molto comune	Ipotensione, causata dall’alcol contenuto nel solvente (terapia ad alto dosaggio)
	Non nota	Tachicardia, dolore toracico
Patologie vascolari	Molto comune	Flebite, ipotensione
	Raro	Malattia veno-occlusiva (terapia ad alto dosaggio)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tossicità polmonare¹, fibrosi interstiziale (con terapia prolungata e dose cumulativa > 1400 mg/m²) Polmonite (per dosi > 450 mg/m²).
	Raro	Fibrosi interstiziale (con dosi inferiori).
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Potenziale emetogeno
	Molto comune	Nausea e vomito (gravi)
	Comune	Anoressia, stipsi, diarrea, stomatite
	Non nota	Sanguinamenti gastrointestinali
Patologie epatobiliari	Comune	Epatotossicità, reversibile, ritardata fino a 60 giorni dopo la somministrazione (in terapia ad alto dosaggio e dose-limitante), manifestata da: - bilirubina, aumento reversibile - fosfatasi alcalina, aumento reversibile - SGOT, aumento reversibile.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Pericolo di stravaso: vescicante
	Molto comune	La dermatite con uso topico migliora con una concentrazione ridotta del composto; iperpigmentazione, transitoria, con contatto accidentale con la cute.
	Comune	Alopecia, rossore (a causa del contenuto di alcol nel solvente; maggiore con intervalli di somministrazione <1-2 h), reazione nel sito d’iniezione.
Patologie renali e urinarie	Non nota	Insufficienza renale, azotemia, diminuzione del volume renale
	Raro	Tossicità renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Raro	Ginecomastia.
	Non nota	Infertilità, teratogenesi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	common	Sensazione di bruciore al punto di iniezione

¹ La tossicità polmonare si manifesta anche come polmonite e malattia polmonare interstiziale nell’esperienza dopo l’immissione sul mercato Descrizione di reazioni avverse selezionate Mielosoppressione La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione con recupero 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi limitanti la dose. L’anemia è comune ma generalmente meno pronunciata. Patologie dell’occhio L’infusione endovenosa rapida può causare sanguinamento congiuntivale entro 2 ore, della durata di circa 4 ore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrazione polmonare La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30%. Nei casi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (nei tre anni successivi al trattamento), sono stati riscontrati casi di infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni. L’incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1200-1500 mg/m² sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale <70% della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio. Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento). L’osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che otto sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi otto decessi si sono verificati nei primi tre anni di trattamento e sei tra otto e 13 anni dopo il trattamento. L’età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), l’età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso. A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-immissione in commercio sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m² e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m². Potenziale emetogeno Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m² e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m². Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell’arco di 2-4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4-6 ore. Tossicità renale La tossicità renale è rara, ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m². Sono state segnalate alterazioni renali con diminuzione del volume dei reni, progressiva azotemia e insufficienza renale dopo dosi cumulative elevate e dopo terapia prolungata con carmustina e nitrosuree correlate. L’insufficienza renale è stata osservata occasionalmente anche dopo basse dosi totali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo. Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo. Gravidanza Carmustina non deve essere di norma somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito se l’uso durante la gravidanza sia sicuro. Pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana. Se Carmustina è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre lo assume, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se carmustina/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. BICNU è controindicato durante l’allattamento e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C) Conservare il flaconcino e la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e l’ulteriore diluizione de medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina. Dopo la ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6), 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (che corrisponde a 2.37 g). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Nessun eccipiente. Solvente Etanolo anidro.

Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse gravi: necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite. Non è disponibile un antidoto specializzato. Non vi sono sostanze mieloprotettive note. Il trapianto di midollo osseo potrebbe essere una misura efficace.