Benepali 50 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita 1 ml (50 mg/ml), 4 siringhe preriempite

Il trattamento con Benepali deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Benepali devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente. Benepali è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg. Posologia Artrite reumatoide La dose raccomandata è di 50 mg di etanercept somministrati una volta a settimana (vedere paragrafo 5.1). Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica La dose raccomandata è di 50 mg di etanercept somministrati una volta a settimana. Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili suggeriscono che di solito si ottiene una risposta clinica entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente riconsiderato. Psoriasi a placche La dose raccomandata di etanercept è di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per un massimo di 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Benepali deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 50 mg una volta a settimana. Popolazioni speciali Compromissione renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. Anziani Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Popolazione pediatrica Benepali è disponibile esclusivamente sotto forma di siringa preriempita da 25 mg, siringa preriempita da 50 mg e penna preriempita da 50 mg. Pertanto, Benepali non può essere somministrato ai pazienti pediatrici che richiedono meno della dose piena di 25 mg o 50 mg. I pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa dalla dose piena di 25 mg o 50 mg non devono ricevere Benepali. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di etanercept che offrono questa possibilità. Il dosaggio di etanercept per i pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di peso inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le formulazioni in polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione iniettabile (vedere di seguito i dosaggi per le singole indicazioni). I pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 kg possono usare sia la siringa preriempita sia la penna preriempita, a dosi fisse. Artrite idiopatica giovanile La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l’interruzione del trattamento. Ai bambini con artrite idiopatica giovanile con un peso inferiore ai 25 kg può essere più adeguato somministrare un flaconcino con il dosaggio da 10 mg. Non sono stati effettuati studi clinici formali in bambini di età compresa tra i 2 e i 3 anni. Tuttavia, i limitati dati di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indica che il profilo di sicurezza nei bambini di 2-3 anni di età è simile a quello osservato negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, quando si somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere paragrafo 5.1). In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 2 anni per l’indicazione artrite idiopatica giovanile. Psoriasi pediatrica a placche (a partire dai 6 anni di età) La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana. In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 6 anni per l’indicazione psoriasi a placche. Modo di somministrazione Benepali è per uso sottocutaneo (vedere paragrafo 6.6). Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Benepali non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati (o specificati) nella cartella clinica del paziente. Infezioni I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Benepali, considerando che l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con l’uso di etanercept, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (compresi protozoi). In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Benepali devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Benepali deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Benepali in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi In pazienti trattati con etanercept sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluse tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Benepali, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Benepali non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Benepali e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto beneficio / rischio con il trattamento di Benepali deve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Benepali. Riattivazione dell’epatite B È stata riportata riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus dell’epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza anti-TNF come etanercept. Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell’epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Benepali. Per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Benepali a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV. Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza con terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano infezione da HBV, Benepali deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato. Peggioramento dell’epatite C È stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Benepali deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C. Trattamento contemporaneo con anakinra La somministrazione contemporanea di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Benepali ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento contemporaneo con abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Benepali deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso etanercept, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella devono interrompere temporaneamente la terapia con Benepali e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Tumori maligni solidi ed ematopoietici (esclusi i tumori della pelle) Nel periodo post-marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Successivamente all’avvio della commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Esiste un maggior rischio di base di linfoma e leucemia nei pazienti affetti da artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga durata e gravemente attiva, che complica la stima del rischio. Sulla base delle attuali conoscenze non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemie o altri tumori maligni solidi o ematopoietici in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Deve essere usata cautela quando si prende in considerazione la terapia con farmaci anti-TNF in pazienti con storia di tumori maligni o la prosecuzione della terapia in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Dopo l’avvio della commercializzazione, sono stati riportati tumori maligni, talora fatali, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con farmaci anti-TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso etanercept. Nella metà circa dei casi, si è trattato di linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diversi tumori maligni, compresi tumori maligni rari tipicamente associati ad immunosoppressione. In bambini ed adolescenti trattati con farmaci anti-TNF non può essere escluso un rischio di sviluppare un tumore maligno. Tumori cutanei Melanomi e tumori cutanei non melanomici (non-melanoma skin cancer, NMSC) sono stati riportati in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso etanercept. Casi di carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con etanercept sono stati riportati molto raramente nell’esperienza post-marketing. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei. Combinando i risultati di studi clinici controllati, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Benepali. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono etanercept. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano etanercept era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano etanercept. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Benepali può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con etanercept. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Benepali che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento e pallore) mentre stanno assumendo Benepali, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Benepali deve essere interrotto. Patologie neurologiche Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafo 4.8). Inoltre sono state riportate raramente segnalazioni di polineuropatie demielinizzanti periferiche (incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multifocale). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con etanercept in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Benepali a pazienti con malattia demielinizzante, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la associazione di etanercept e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di etanercept, quando somministrato in associazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di etanercept e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di etanercept in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (diseasemodifying antirheumatic drugs, DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l’uso di etanercept in associazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Compromissione renale ed epatica Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con compromissione renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con etanercept. Ci sono stati anche rari casi (< 0,1%) di nuova insorgenza CHF, incluso CHF in pazienti senza malattia cardiovascolare nota preesistente. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni di età. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di etanercept nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con etanercept. Epatite alcolica In uno studio di fase II randomizzato controllato con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con etanercept o placebo per epatite alcolica da moderata a grave, etanercept non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con etanercept era significativamente più elevato. Conseguentemente, Benepali non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave. Granulomatosi di Wegener In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata mediana di 25 mesi, etanercept non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Benepali non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener. Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete Dopo l’inizio della terapia con etanercept in pazienti che ricevevano medicinali per il diabete, vi sono state segnalazioni di ipoglicemia che hanno richiesto, in alcuni di questi pazienti, la riduzione dei medicinali anti-diabete. Popolazioni speciali Anziani Negli studi di fase 3 su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, nel complesso non sono state riscontrate differenze nel verificarsi di eventi avversi, eventi avversi gravi e gravi infezioni tra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni che ricevevano etanercept e i pazienti più giovani. Comunque i pazienti anziani devono essere trattati con cautela e deve essere prestata particolare attenzione al verificarsi di infezioni. Popolazione pediatrica Vaccinazioni Si raccomanda che i pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con etanercept abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione (vedere sopra, Vaccinazioni). Malattia infiammatoria intestinale (Inflammatory bowel disease, IBD) e uveiti nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) Sono stati segnalati casi di IBD e uveiti nei pazienti affetti da JIA trattati con etanercept (vedere paragrafo 4.8). Benepali contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

Trattamento contemporaneo con anakinra Nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con etanercept o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata. Trattamento contemporaneo con abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Trattamento contemporaneo con sulfasalazina In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina. Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con metotressato, digossina o warfarina.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono le reazioni nel sito di iniezione (quali dolore, gonfiore, prurito, arrossamento e sanguinamento a livello del sito di iniezione), infezioni (quali infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, infezioni della vescica ed infezioni della pelle), reazioni allergiche, sviluppo di anticorpi, prurito e febbre. Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo nei confronti di infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su 100 trattati con etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che ponessero in grave pericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati all’uso di etanercept, inclusi casi di cancro al seno, al polmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche (linfoma). Sono state segnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste reazioni includono le rare segnalazioni di casi di pancitopenia e le molto rare segnalazioni di casi di anemia aplastica. Eventi di demielinizzazione a livello centrale e periferico sono stati notati, rispettivamente, raramente e molto raramente con l’uso di etanercept. Ci sono state rare segnalazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti. Elenco delle reazioni avverse Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*		Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite batterica, sepsi ed infezioni parassitarie)*	Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e Legionella)*		Riattivazione dell’epatite B, listeria
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Tumori cutanei non melanoma* (vedere paragrafo 4.4)	Melanoma maligno (vedere paragrafo 4.4), linfoma, leucemia		Carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopietico			Trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia	Pancitopenia*	Anemia aplastica*	Istiocitosi ematofagica (sindrome da attivazione dei macrofagi)*
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*	Vasculite (inclusa vasculite associata agli anticorpi citoplasmatici antineutrofili)	Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo), sarcoidosi		Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite
Patologie del sistema nervoso				Casi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite trasversa (vedere paragrafo 4.4), eventi di demielinizzazione a livello periferico, incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multi focale (vedere paragrafo 4.4), convulsioni
Patologie dell’occhio			Uveite, sclerite
Patologie cardiache			Peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)	Nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
Patologie gastrointestinali			Malattia infiammatoria intestinale
Patologie epatobiliari			Enzimi epatici elevati*	Epatite autoimmune*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione cutanea	Angioedema, psoriasi (inclusa nuova insorgenza o peggioramento, e pustolosa, primariamente palmo-plantare), orticaria, rash psoriasiforme,	Sindrome di Steven-Johnson, vasculite cutanea (inclusa vasculite da ipersensibilità), eritema multiforme, Reazioni lichenoidi	Necrolisi tossica epidermica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso cutaneo subacuto, sindrome lupus simile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni nel sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*	Piressia

^* vedere ”Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, in basso. Descrizione di reazioni avverse selezionate Tumori maligni e disordini linfoproliferativi Durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con etanercept. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici. In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con etanercept in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi. Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con etanercept hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto etanercept non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con etanercept ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con etanercept da solo o con metotressato da solo o con etanercept in associazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la associazione di etanercept con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni. Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con etanercept. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite). Durante l’uso di etanercept sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con etanercept in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Benepali può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con etanercept incluse infezioni fungine invasive, parassitarie (comprese le protozoarie), virali (compreso herpes zoster), batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolti in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto etanercept. Il tasso regolato in base all’esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 anni-paziente. Nell’esperienza post-marketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate comprendevano Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stata nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4). Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (antinuclear antibodies, ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥ 1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con etanercept contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con etanercept comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con etanercept che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con etanercept sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie polmonari interstiziali In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,06% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali è stata pari allo 0,47% (frequenza non comune). Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Trattamento contemporaneo con anakinra In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con etanercept più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad etanercept da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm³). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Enzimi epatici elevati Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati in pazienti che assumevano etanercept senza metotressato concomitante è stata pari allo 0,54% (frequenza non comune). Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotressato, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati è stata pari al 4,18% (frequenza comune). Epatite autoimmune In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,02% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune è stata pari allo 0,24% (frequenza non comune). Popolazione pediatrica Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi. I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelli comunemente osservati in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche. In uno studio su bambini affetti da artrite idiopatica giovanile di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano etanercept durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sono state simili a quelle osservate negli studi con etanercept su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile che assumevano etanercept per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per anno-paziente), nausea (9%, 1,0 evento per anno-paziente), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per anno-paziente) e vomito (13%, 0,74 eventi per anno-paziente). Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite idiopatica giovanile. Nell’esperienza post-marketing ci sono stati casi di malattia infiammatoria intestinale e uveiti nei pazienti affetti da JIA trattati con etanercept, incluso un numero molto limitato di casi con rechallenge positivo (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche In uno studio della durata di 48 settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive appropriate per evitare l’instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l’interruzione del trattamento con Benepali. Gravidanza Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Gli effetti di etanercept sugli esiti della gravidanza sono stati indagati in due studi di coorte osservazionali. In uno studio osservazionale è stato rilevato un tasso più elevato di difetti importanti alla nascita nelle gravidanze esposte a etanercept (n = 370) durante il primo trimestre, rispetto alle gravidanze non esposte a etanercept o ad altri antagonisti del TNF (n = 164) (odds ratio corretto 2,4, IC al 95%: 1,0-5,5). La tipologia dei difetti importanti alla nascita è risultata conforme a quella segnalata con maggiore frequenza nella popolazione generale e non sono stati identificati particolari modelli di anomalie. Non è stato rilevato un cambiamento nel tasso di aborto spontaneo, natimortalità, o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale di registro multi-paese che ha confrontato il rischio di esiti avversi della gravidanza in donne esposte a etanercept durante i primi 90 giorni di gravidanza (n = 425) e donne esposte a farmaci non biologici (n = 3497), non è stato osservato alcun aumento del rischio di difetti importanti alla nascita (odds ratio [OR] grezzo = 1,22, IC al 95%: 0,79-1,90; OR corretto = 0,96, IC al 95%: 0,58-1,60 dopo correzione per il Paese, le malattie della madre, la parità, l'età della madre e il fumo all'inizio della gravidanza). Inoltre, questo studio non ha mostrato alcun aumento dei rischi di difetti alla nascita minori, parto prematuro, natimortalità o infezioni nel primo anno di vita nei bambini nati da donne esposte a etanercept durante la gravidanza. Benepali deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con etanercept durante la gravidanza. L’impatto clinico di questo meccanismo non è noto, tuttavia i neonati possono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a neonati nel periodo di 16 settimane successivo all’ultima dose di Benepali della madre non è generalmente raccomandata. Allattamento A seguito di somministrazione sottocutanea è stata riportata l’escrezione di etanercept nel latte umano. Nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Benepali tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità peri- e post-natale di etanercept e relativi agli effetti di etanercept sulla fertilità e sulla performance riproduttiva generale.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe o le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo aver preso una siringa o una penna dal frigorifero, attendere circa 30 minuti per permettere che la soluzione di Benepali nella siringa o nella penna raggiunga la temperatura ambiente. Non riscaldarla in alcun altro modo. È quindi raccomandato l’uso immediato. Benepali può essere conservato ad una temperatura massima di 25°C fino a 4 settimane, per una sola volta; dopo tale periodo non può essere riposto nuovamente in frigo. Se non utilizzato nelle 4 settimane fuori dal frigo, Benepali deve essere gettato.

50 mg di soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept. 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH₂ e CH₃ ma non la regione CH₁ dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 10⁶ unità/mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio Sodio cloruro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Disodio idrogeno fosfato eptaidrato Acqua per preparazioni iniettabili

Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m² seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m² somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di etanercept per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per etanercept.