Bendamustina Acc 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione, 5 flaconcini in vetro da 100 mg

Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mc l o < 75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3). Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane. Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab 120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane. Mieloma multiplo 120-150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane. Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/mcl e quelli delle piastrine a > 100.000/ mcl. Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Danno renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con compromissione renale severa è limitata. Pazienti pediatrici Non ci sono esperienze su bambini e adolescenti trattati con Bendamustina Accord. Pazienti anziani Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Durante l’allattamento al seno. Compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3.0 mg/dl). Ittero. Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a < 3,000/mcl o < 75,000/mcl). Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento. Infezioni, soprattutto quando comportano leucocitopenia. Vaccinazione contro la febbre gialla.

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/mcl o > 100.000/mcl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni opportunistiche quali polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP), virus della varicella zoster (VZV) e citomegalovirus (CMV). Pazienti con neutropenia e/o linfopenia dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni d’infezione, inclusi febbre e sintomi respiratori. Riattivazione da epatite B La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e deltrattamento di epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato, devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni tossiche cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancro, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Bendamustina Accord deve essere interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con patologie cardiache Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue, devono essere somministrati integratori di potassio in presenza di valori di K⁺ < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e devono essere eseguite registrazioni ECG. Nausea, vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come un’adeguata idratazione e lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Tuttavia, quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens - Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni da infusione dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni da infusione. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, di solito non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando Bendamustina Accord è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Bendamustina Accord e/o dei medicinali co-somministrati può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Bendamustina Accord. La associazione di Bendamustina Accord con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro patologia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina.

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con bendamustina cloridrato.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1.000, <1/100	Raro ≥1/10.000, <1/1.000	Molto raro <1/10.000	Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione NAS*, infezioni opportunistiche (incluso Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)		Polmonite da Pneumocystis jirovecii	Sepsi	Polmonite primaria atipica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome da lisi tumorale	Sidrome mielodisplastica; leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia NAS*, trombocitopenia	Emorragia, anemia, neutropenia	Pancitopenia	Insufficienza midollare	Emolisi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità NAS*		Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia, vertigini		Sonnolenza, afonia	Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite
Patologie cardiache		Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia	Versamento pericardico		Tachicardia, infarto miocardico,insufficienza cardiaca	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione		Insufficienza circolatoria acuta	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Disfunzione polmonare			Fibrosi polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito	Diarrea, stipsi, stomatite			Esofagite emorragica, emorragia grastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, patologie della cute NAS*		Eritema, dermatite, prurito, esantema maculo-papulare, iperidrosi		Sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (TEN)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea			Infertilità
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia	Dolore, brividi, disidratazione, anoressia			Insufficienza multiorgano
Esami diagnostici	Diminuizione dell’emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea	Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokalemia

*NAS = non altrimenti specificato Descrizione di reazioni avverse selezionate Il rapporto CD4/CD8 può essere ridotto. È stata osservata una riduzione della conta dei linfociti. Nei pazienti immuno-depressi il rischio di infezione (ad es. herpes zoster, CMV, PJP) potrebbe aumentare. Ci sono stati casi isolati di necrosi dopo la somministrazione accidentale extra-vascolare,, sindrome da lisi tumorale e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo che la chemioterapia sia stata interrotta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza I dati sull’uso di bendamustina nelle donne in gravidanza non sono sufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza Bendamustina Accord non deve essere usata, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Bendamustina Accord è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili/ contraccezione/fertilità Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi contraccettivi, sia prima che durante la terapia con Bendamustina Accord. Agli uomini in trattamento con Bendamustina Accord si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Bendamustina Accord. Allattamento Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò Bendamustina Accord è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Bendamustina Accord.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione. Conservare il flaconcino nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 25 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). Un flaconcino contiene 100 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). 1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato) quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati “dose limitanti”. In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante” è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo “dose-limitante”. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.