Atorvastatina Ari 10 mg compresse rivestite con film 30 compresse

Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Angelini e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Angelini. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con Atorvastatina Angelini 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Angelini10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Danno renale Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Atorvastatina Angelini deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Atorvastatina Angelini è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Anziani L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere controllati regolarmente per analizzarne i progressi. Per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età pari o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg di atorvastatina al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, secondo la risposta e la tollerabilità. Le dosi devono essere personalizzate secondo l’obiettivo previsto dalla terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o superiori. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata dai dati relativi allo studio negli adulti e dai limitati dati clinici relativi a studi effettuati su bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età compresa tra i 6 e i 10 anni, derivanti da studi in aperto. L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può esser fatta nessuna raccomandazione su una posologia. Per questa popolazione potrebbero essere più appropriate altre forme farmaceutiche ed altri dosaggi. Modo di somministrazione Atorvastatina Angelini è utilizzata per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Atorvastatina Angelini è controindicato nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1 - Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore - Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

Effetti sul fegato Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Angelini (vedere paragrafo 4.8). Atorvastatina Angelini deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1) Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevati livelli di creatin-chinasi nel sangue che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: - Compromissione della funzionalità renale - Ipotiroidismo - Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari - Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato - Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche - Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi - Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento - I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. - Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. - Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. - Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ezetimibe, telaprevir o la combinazione di tipranavir/ritonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di Atorvastatina Angelini e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. Popolazione pediatrica Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globale, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione dell’altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m ² , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Eccipienti Atorvastatina Angelini contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altri medicinali somministrati insieme ad atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrotico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4) Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentate le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la cosommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto tra concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. s Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia quando atorvastatina è stata co-somministrata con colchicina e atorvastatina e colchicina devono essere prescritte insieme con molta cautela. Effetti di atorvastatina su altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina Angelini e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significantivi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi sulle interazioni tra i farmaci sono stati eseguiti soltanto sugli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica si deve tenere conto delle suddette interazioni per gli adulti e delle avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. Interazioni farmacologiche Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e dosaggio	Atorvastatina
	Dose (mg)	Rapporto delle AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14 - 21)	40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20	9,4	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	8,7
Telaprevir 750 mg q8h, 10 days	20 mg, SD	7,9
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 - 21 giorni)	20 mg OD per 4 giorni	5,9	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atovastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	4,5
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	3,9	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	3,4
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	3,3
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,3
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	1,74	Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	40 mg, SD	1,37	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	1,51	Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	1,33	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	1,18	Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 2 settimane	1.00	Nessuna raccomandazione specifica
Colestipolo 10 g BID, 28 settimane	40 mg OD per 28 settimane	0,74**	Nessuna raccomandazione specifica
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 17 giorni	10 mg OD per 15 giorni	0,66	Nessuna raccomandazione specifica
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	Nessuna raccomandazione specifica
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazioe)	40 mg SD	1,12	Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico.
Rifampin 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40mg SD	1,35	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40mg SD	1,03	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40mg SD	2,3	In questi pazienti si raccomanda la somministrazione di una dose più bassa e il monitoraggio clinico. La dose giornaliera di atorvastatina non deve superare i 20 mg quando viene somministrata insieme a boceprevir

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato con atorvastatina contro atorvastatina da sola). ^# Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche. * Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) e gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte. ** Rapporto basato su un singolo campione preso 8-16 ore dopo la dose. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giornoTabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologia	Medicinali co-somministrati
	Medicinale/Dose (mg)	Rapporto delle AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	1,15	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica
	- noretindrone 1 mg	1,28
	-etinil estradiolo 35 mcg	1,19
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1,03	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1,08	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	0,73	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	0,99	Nessuna raccomandazione specifica

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato con atorvastatina versus atorvastatina da sola). * Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazione OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su un database di 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate delle reazioni sono state classificate sulla base della seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Infezioni ed infestazioni: Comune: nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesiaRaro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio: Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito Molto raro: perdita dell’udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite Patologie epatobiliari Non comune: epatite Raro: colestasi Molto raro: insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia complicata talvolta da rottura Non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere sezione 4.4.). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia Esami diagnostici Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi Non comune: test delle urine positivo ai leucociti. Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Pazienti pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni trattati con atorvastatina avevano un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione della causalità, erano le infezioni. In uno studio clinico di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globale, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione dell’altezza e del peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti. Il database sulla sicurezza clinica comprende i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con atorvastatina, di cui 7 pazienti di età inferiore a 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra i 6 e i 9 anni e 392 di età compresa tra i 10 e i 17 anni. In base ai dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili agli adulti. I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di alcune statine: • Disfunzione sessuale • Depressione • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla frequenza o assenza di fattori rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI >30 kg/m² , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Atorvastatina Angelini è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei medicinali ipolipemizzanti, durante la gravidanza, ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, Atorvastatina Angelini non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con Atorvastatina Angelini deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.) Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti sia escreta nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati le donne che assumono Atorvastatina Angelini non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

Blister (Alluminio/alluminio): Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Flacone in HDPE: Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene: 1,71 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene: 3,42 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene: 6,84 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo: Carbonato di sodio anidro Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Povidone (K 25) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Metil idrossipropil cellulosa Macrogol 4000 Biossido di titanio Lattosio monoidrato

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Angelini. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.