Arsenico Triossido Eg 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 fiale in vetro da 10 ml

ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e le speciali procedure di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4 devono essere assolutamente seguite. Posologia La dose consigliata è la stessa per adulti ed anziani. Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi Programma del trattamento di induzione ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria Programma del trattamento di induzione ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il 50° giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Programma del trattamento di consolidamento Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata per 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane. Differimento, modifica e nuovo inizio della somministrazione Il trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di Grado 3 o maggiore, secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a ARSENICO TRIOSSIDO EG devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell’evento tossico o il recupero delle condizioni basali dall’anomalia che ha provocato l’interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l’evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestino una tossicità ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Per quanto riguarda l’ECG, le anomalie elettrolitiche e l’epatotossicità, vedere il paragrafo 4.4. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido, si consiglia cautela nell’uso di ARSENICO TRIOSSIDO EG nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pazienti con compromissione renale Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di ARSENICO TRIOSSIDO EG in questo tipo di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’arsenico triossido nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di età compresa tra 5 e 16 anni sono riportati al paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non ci sono dati disponibili per i bambini di età inferiore a 5 anni. Modo di somministrazione ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non è necessario l’impiego di un catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione si rimanda al paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione. Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA) Il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattati con arsenico triossido ha manifestato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con arsenico triossido e acido all-trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali gravi. Al manifestarsi dei primi segni suggestivi della sindrome (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all’auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con arsenico triossido deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si raccomanda anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione permanente della terapia con arsenico triossido durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con arsenico triossido può essere ripreso a una dose pari al 50% della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, arsenico triossido può essere ripreso a dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, arsenico triossido deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l’intera durata del trattamento di induzione) dal 1° giorno di somministrazione dell’arsenico triossido al termine della terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si raccomanda di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta all’arsenico triossido. L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra. Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG) L’arsenico triossido può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT [quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfenadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es. cisapride)], un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassiodisperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano a ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con arsenico triossido ha riportato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di arsenico triossido, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di arsenico triossido. Un paziente (che riceveva politerapia concomitante, inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con arsenico triossido. Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc con arsenico triossido in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento di induzione. Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti Prima di iniziare la terapia con arsenico triossido, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti che presentano fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc o torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l’uso di arsenico triossido. Durante la terapia con arsenico triossido, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/l e quelle di magnesio sopra gli 1,8 mg/dl. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT > 500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere gli eventuali fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con arsenico triossido. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, dovranno essere valutati gli elettroliti sierici e la terapia con arsenico triossido deve essere sospesa finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, le anomalie elettrolitiche non saranno corrette e cesseranno la sincope e il battito cardiaco irregolare. Dopo il recupero, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se il prolungamento dell’intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con arsenico triossido può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana. La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento. Non vi sono dati sull’effetto di arsenico triossido sull’intervallo del QTc durante l’infusione. L’elettrocardiogramma deve essere eseguito due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento. Epatotossicità (di grado 3 o superiore) Il 63,2% dei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi ha sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con arsenico triossido in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di arsenico triossido, di ATRA o di entrambi. Il trattamento con arsenico triossido deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un’epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono a 4 volte al di sotto del limite superiore di normalità, il trattamento con arsenico triossido deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, arsenico triossido deve essere ripreso al dosaggio pieno. Se l’epatotossicità si ripresenta, arsenico triossido dovrà essere interrotto permanentemente. Differimento e modificazioni della somministrazione Il trattamento con arsenico triossido deve essere temporaneamente interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più in base ai National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, qualora si ritenga possibilmente correlato al trattamento con arsenico triossido (vedere paragrafo 4.2). Test di laboratorio I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento. Pazienti con compromissione renale Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di arsenico triossido in questo tipo di pazienti. L’esperienza in pazienti con grave compromissione renale è insufficiente a stabilire se è necessario un aggiustamento della dose. L’uso di arsenico triossido nei pazienti in dialisi non è stato studiato. Pazienti con compromissione epatica Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e potrebbero verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido, si consiglia cautela nell’uso di arsenico triossido nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 sull’epatotossicità e paragrafo 4.8). L’esperienza in pazienti con grave compromissione epatica è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della dose. Anziani I dati clinici disponibili sull’uso di arsenico triossido negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti. Iperleucocitosi In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con arsenico triossido è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥ 10 x 10³/mcl). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento del trattamento con arsenico triossido. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di < 10 x 10³/mcl, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/mcl durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) con LPA recidivata/refrattaria hanno sviluppato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi. Tra i pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia di induzione (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea. Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l’avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea. La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria ≤ 10 x 10³/mcl, e successivamente procedere alla progressiva riduzione. Tabella 1 Raccomandazione per l’avvio della terapia con idrossiurea

Leucociti WBC	Idrossiurea
10-50 x 10³/mcl	500 mg quattro volte/die
> 50 x 10³/mcl	1000 mg quattro volte/die

Sviluppo di seconde neoplasie primitive Il principio attivo di ARSENICO TRIOSSIDO EG, arsenico triossido, è cancerogeno per gli esseri umani. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive. Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia in seguito a trattamento con arsenico triossido. In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l’encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con arsenico triossido. I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l’inizio del trattamento con arsenico triossido. Alcuni casi si sono risolti con un’integrazione di vitamina B1. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di concentrato per soluzione per infusione, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene 0.7 mg di sodio per ml di concentrato per soluzione per infusione. Questo equivale allo 0.035% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra arsenico triossido ed altri medicinali terapeutici. Medicinali che causano notoriamente un prolungamento dell’intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con arsenico triossido e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali noti per causare ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando arsenico triossido è somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT. Medicinali che causano effetti epatotossici Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido. Si consiglia cautela quando arsenico triossido viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Altri medicinali antileucemici Non si conosce l’influenza di arsenico triossido sull’efficacia di altri medicinali antileucemici.

Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso degli studi clinici si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con maggiore frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici. Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite ad arsenico triossido includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di reazioni avverse gravi associate ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea. In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia incontrollata sugli eventi avversi all'inizio del ciclo di trattamento e dalla miriade di medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbidità. In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto l’acido all-trans retinoico (ATRA) + chemioterapia con ATRA + arsenico triossido nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con arsenico triossido sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicità epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QTc. Sintesi tabulare delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con arsenico triossido in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune ≥ 1/10), (comune da ≥1/100 a < 1/10), (non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2

	Tutti i gradi	Gradi ≥ 3
Infezioni ed infestazioni
Herpes Zoster	Comune	Non nota
Sepsi	Non nota	Non nota
Polmonite	Non nota	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	Comune	Comune
Leucocitosi	Comune	Comune
Neutropenia	Comune	Comune
Pancitopenia	Comune	Comune
Trombocitopenia	Comune	Comune
Anemia	Comune	Non nota
Leucopenia	Non nota	Non nota
Linfopenia	Non nota	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperglicemia	Molto comune	Molto comune
Ipopotassiemia	Molto comune	Molto comune
Ipomagnesiemia	Molto comune	Comune
Ipernatremia	Comune	Comune
Chetoacidosi	Comune	Comune
Ipermagnesiemia	Comune	Non nota
Disidratazione	Non nota	Non nota
Ritenzione di liquidi	Non nota	Non nota
Disturbi psichiatrici
Stato confusionale	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Parestesia	Molto comune	Comune
Capogiri	Molto comune	Non nota
Cefalea	Molto comune	Non nota
Convulsioni	Comune	Non nota
Encefalopatia, encefalopatia di Wernicke	Non nota	Non nota
Patologie dell’occhio
Visione offuscata	Comune	Non nota
Patologie cardiache
Tachicardia	Molto comune	Comune
Versamento pericardico	Comune	Comune
Extrasistoli ventricolare	Comune	Non nota
Insufficienza cardiaca	Non nota	Non nota
Tachicardia ventricolare	Non nota	Non nota
Patologie vascolari
Vasculite	Comune	Comune
Ipotensione	Comune	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sindrome di differenziazione	Molto comune	Molto comune
Dispnea	Molto comune	Comune
Ipossia	Comune	Comune
Versamento pleurico	Comune	Comune
Dolore pleuritico	Comune	Comune
Emorragia alveolare polmonare	Comune	Comune
Polmonite	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	Comune
Vomito	Molto comune	Non nota
Nausea	Molto comune	Non nota
Dolore addominale	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito	Molto comune	Non nota
Eruzione cutanea	Molto comune	Non nota
Eritema	Comune	Comune
Edema al viso	Comune	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Molto comune	Comune
Artralgia	Comune	Comune
Dolore osseo	Comune	Comune
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renale	Comune	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	Molto comune	Comune
Dolore	Molto comune	Comune
Affaticamento	Molto comune	Non nota
Edema	Molto comune	Non nota
Dolore al torace	Comune	Comune
Brividi	Comune	Non nota
Esami diagnostici
Alanina aminotransferasi aumentata	Molto comune	Comune
Aspartato aminotrasferasi aumentata	Molto comune	Comune
Intervallo QT prolungato all’ECG	Molto comune	Comune
Iperbilirubinemia	Comune	Comune
Creatinina ematica aumentata	Comune	Non nota
Aumento ponderale	Comune	Non nota
Gamma glutamiltransferasi aumentata*	Non nota*	Non nota*

*Nello studio CALGB C9710 sono stati riportati 2 casi di aumento della GGT di grado ≥ 3 su 200 pazienti che assumevano arsenico triossido in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso è stato osservato nel braccio di controllo. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome di differenziazione Durante il trattamento con arsenico triossido, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale ≥ 10 x 10³/mcl) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/mcl. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con medicinali chemioterapici. I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati. La mortalità negli studi pivotal nel setting recidivato dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (> 10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura. Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Nell’esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico è stata riportata anche per il trattamento con arsenico triossido di neoplasie maligne diverse da LPA. Prolungamento dell’intervallo QT Arsenico triossido può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, ad un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio, o altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Un paziente (che riceveva politerapia concomitante, inclusa amfotericina B) ha avuto torsioni di punta asintomatiche nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con arsenico triossido. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell’intervallo QT. Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell’intervallo QTc è stato osservato nel 15,6% dei pazienti. In un paziente, il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno. Neuropatia periferica La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale. Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore arsenico triossido in un protocollo successivo. Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. Gran parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con arsenico triossido. Epatotossicità (grado 3 o 4) Il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con arsenico triossido in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di arsenico triossido, ATRA o di entrambi (vedere paragrafo 4.4). Tossicità ematologica e gastrointestinale Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con arsenico triossido in combinazione con ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

Misure contraccettive negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono far uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con arsenico triossido. Gravidanza Arsenico triossido si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza in trattamento con arsenico triossido. Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto. Allattamento L’arsenico è escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da arsenico triossido nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto prima e durante l’intero periodo di somministrazione. Fertilità Con arsenico triossido non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilità.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Un ml di ARSENICO TRIOSSIDO EG contiene 1 mg di arsenico triossido. Eccipiente con effetto noto 1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0.7 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Idrossido di sodio Acido cloridrico (come regolatore del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), arsenico triossido deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina a dosi giornaliere di ≤ 1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l’arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere medicinali per via orale, è consigliabile il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di ≤ 1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell’agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m² ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane. Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, la dialisi deve essere presa in considerazione.