Anzatax 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione flacone 50 ml

Prima della somministrazione di Anzatax, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H₂ antagonisti, ad esempio:

Principio attivo	Dosaggio	Intervallo di tempo prima della somministrazione di Anzatax
desametasone	20 mg os*o e.v.	Per somministrazione orale: circa 12 e 6 ore o per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti
Difenidramina**	50 mg e.v.	30 – 60 minuti
cimetidina o ranitidina	300 mg e.v.	30 – 60 minuti
	50 mg e.v.

* 8–20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi ** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina Anzatax deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro ≤0,22 mcm (vedere 6.6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da Anzatax e cisplatino. In base alla durata dell’infusione sono raccomandate due dosi di Anzatax: Anzatax alla dose di 175 mg/m², somministrato endovena nell’arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², ogni tre settimane o Anzatax 135 mg/m², somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedere punto 5.1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di Anzatax è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e la successiva. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di Anzatax è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC (vedere 5.1). Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), Anzatax deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di Anzatax è di 220 mg/m² somministrata endovena nell’arco di tre ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere 4.5 e 5.1). Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di Anzatax è 175 mg/m², somministrata endovena nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere 5.1). L’infusione di Anzatax può essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialità medicinale Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata di Anzatax è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di Anzatax è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS: la dose raccomandata di Anzatax è 100 mg/m², somministrato per infusione endovenosa di 3 ore ogni 2 settimane. Successive dosi di Anzatax devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al farmaco. È opportuno non somministrare nuovamente Anzatax fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quella piastrinica il valore di 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm³ per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere 4.4). Pazienti con disfunzione epatica: non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere 4.4 e 5.2). Pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Popolazione pediatrica Anzatax non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare all’olio di ricino poliossietilato (vedere paragrafo 4.4). Anzatax è controindicato in gravidanza ed allattamento (vedere 4.6) e non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1.500/mm³ (< 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel sarcoma di Kaposi, Anzatax è anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

Anzatax deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell’uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilità al farmaco, è opportuno avere a disposizione un’adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H₂ antagonisti (vedere paragrafo 4.2). Per il rischio di stravaso, e di infiltrazione del medicinale durante la somministrazione si consiglia di monitorare attentamente il sito di infusione. Anzatax deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere paragrafo 4.5). A seguito del trattamento con Anzatax, dopo adeguata premedicazione, reazioni significative di ipersensibilità, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in <1% dei pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall’istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità si deve sospendere immediatamente Anzatax, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco. Mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni ≥1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine ≥100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G–CSF). Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con Anzatax in monoterapia. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di Anzatax, deve essere istituita un’appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con Anzatax; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di Anzatax. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando Anzatax viene usato in combinazione con doxorubicina o con trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalità cardiaca deve essere tenuta sotto attento controllo. I pazienti candidati per il trattamento con Anzatax in queste combinazioni devono sottostare ad una valutazione cardiaca di base, compresa un’anamnesi, ispezione fisica, ECG, ecocardiogramma e/o angiocardioscintigrafia (MUGA scan). La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi). Il controllo può aiutare ad identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca ed i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata. Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatica, i medici curanti devono attentamente valutare i benefici clinici di una ulteriore terapia contro la possibilità di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile. Se viene somministrato un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es. ogni 1–2 cicli). Per maggiori dettagli si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialità medicinale Herceptin o doxorubicina. Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di gravi sintomi è raro. In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi trattamenti con Anzatax. Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di Anzatax infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia all’Anzatax in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. I pazienti con compromissione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, soprattutto mielosoppressione di grado III–IV. Non è stato dimostrato che la tossicità dell’ Anzatax aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Quando Anzatax è somministrato come infusione più lenta nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave si può notare aumento della mielosoppressione. I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all’inizio della terapia. I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Poiché Anzatax contiene etanolo (396 mg/ml), si devono valutare i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale e altri possibili effetti. Durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilità locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intra–arteriosa; per questo motivo si deve fare particolare attenzione nell’evitare la somministrazione di Anzatax per tale via. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa , compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. Il trattamento con Anzatax in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d’impiego, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale . In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, la dose del paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Si raccomanda di somministrare Anzatax prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiché, in tal caso il profilo di tollerabilità di Anzatax è sovrapponibile a quello tipico dell’uso in monoterapia. Quando Anzatax è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata, nei pazienti trattati, una mielodepressione più spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Pazienti trattate con Anzatax e cisplatino possono essere a maggiore rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, Anzatax nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere 5.2). Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell’interazione farmaco–farmaco, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere un aumento della tossicità di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) poiché l’efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel.

Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con sarcoma di Kaposi (KS) è molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti è presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall’età. Il più frequente significativo evento avverso è stato la mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili <500/mm³) non associata ad episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l’1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni. Trombocitopenia è stata riportata nell’11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. L’incidenza e gravità dell’anemia sono state correlate ai valori basali dell’emoglobina. Quando paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m² infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m² (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c’è un incremento evidente nell’incidenza di grave neurotossicità. Neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e può peggiorare aumentando l’esposizione al paclitaxel. La neuropatia periferica ha richiesto l’interruzione di paclitaxel in qualche caso. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o si sono risolti diversi mesi dopo l’interruzione di paclitaxel. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Significativa reazione di ipersensibilità con eventuale esito fatale (definita come ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da distress respiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si è manifestata in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamenti ed eruzioni cutanee), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con paclitaxel, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate sfaldamento e/o esfoliazione della pelle, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre, si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel in un sito differente. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco. In alcuni casi l’insorgenza della reazione nel sito di iniezione si è verificata durante un’infusione prolungata o è stata ritardata da una settimana a 10 giorni. È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. Alopecia: L’alopecia è stata osservata nell’87% dei pazienti ed è insorta improvvisamente. Per la maggior parte dei pazienti affetti da alopecia si prevede una notevole perdita di capelli ≥50%. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica in 812 pazienti inseriti in studi clinici e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione del paclitaxel^*. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:	Molto comune: infezione (principalmente infezioni del tratto urinario e del tratto respiratorio superiore), con casi segnalati di esito fatale
	Non comune: shock settico
	Raro*: sepsi, peritonite, polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico:	Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento
	Raro*: neutropenia febbrile
	Molto raro*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Disturbi del sistema immunitario:	Molto comune: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamento e rash)
	Non comune: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremità, diaforesi ed ipertensione) con possibile esito fatale
	Raro*: reazioni anafilattiche
	Molto raro*: shock anafilattico
	Non noto: broncospasmo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Molto raro*: anoressia
	Non nota*: sindrome da lisi tumorale
	Raro*: disidratazione
Disturbi psichiatrici:	Molto raro*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso:	Molto comune: neurotossicità (principalmente: neuropatia periferica)
	Raro*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto raro*: grande male, neuropatia del sistema autonomo (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia, convulsioni, capogiri, atassia, cefalea
Patologie dell’occhio:	Molto raro*: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota*: edema maculare, fotopsia, corpi mobili nel vitreo
Patologie dell’orecchio e del labirinto:	Molto raro*: perdita dell’udito, ototossicità, tinnito, vertigini
Patologie cardiache:	Comune: bradicardia
	Non comune: infarto del miocardio, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Raro: insufficienza cardiaca
	Molto raro*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari:	Molto comune: ipotensione
	Non comune: trombosi, ipertensione, tromboflebiti
	Molto raro*: shock
	Non nota*: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:	Raro*: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea, versamento pleurico
	Molto raro*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comune: diarrea, vomito, nausea, infiammazione delle mucose
	Raro*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto raro*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, colite neutropenica, ascite, esofagite, costipazione
Patologie epatobiliari:	Molto raro*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (entrambe con casi riportati ad esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comune: alopecia
	Comune: alterazioni transitorie e lievi delle unghie e della cute
	Raro*: prurito, rash, eritema
	Molto raro*: sindrome di Stevens‑Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)
	Non nota*: sclerodermia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comune: artralgia, mialgia
	Non noto*: lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Comune: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, talvolta la fuoriuscita del medicinale dal vaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute)
	Raro*: piressia, astenia, edema, malessere*
Esami diagnostici:	Comune: grave aumento delle AST (SGOT), e della fosfatasi alcalina
	Non comune: grave aumento della bilirubina
	Raro*: aumento della creatinina ematica

* secondo quanto riportato nella sorveglianza postmarketing Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l’uso di Anzatax da solo, come sopra riportato. Trattamento in combinazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con paclitaxel infusione in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5–FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L’uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con paclitaxel/doxorubicina. Quando paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi (indipendentemente dalla correlazione a paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza che non con paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzioni cutanee (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d’iniezione (7% vs 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all’incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab verso paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anomalie nella contrazione cardiaca (riduzione del ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell’ 1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Class I/II 10% vs. 0%; NYHA Class III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. Polmonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose–limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (<500 cellule/mm³) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30–35 giorni nell’8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e più giorni è stata del 22%. Febbre neutropenica correlata al paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nell’ 1,3% dei cicli di trattamento. Ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) durante la somministrazione di paclitaxel, correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb<11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb<8 g/dl) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Disordini epato–biliari: tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% un aumento rispettivamente della bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza Anzatax ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti. Non ci sono informazioni sull’uso di Anzatax in donne in gravidanza. Similarmente ad altri agenti citotossici, Anzatax può causare danni al feto, quando somministrato in donne in gravidanza. Pertanto Anzatax non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Si deve raccomandare alle pazienti in età fertile di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Anzatax e si deve avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Donne e uomini in età fertile, e/o i loro partner devono fare uso di un contraccettivo per almeno 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel. Allattamento Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Anzatax è controindicato durante l’allattamento. Si consiglia di interrompere l’allattamento durante la terapia. Fertilità Pazienti di sesso maschile devono informarsi sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento con paclitaxel a causa di una possibile infertilità.

Non conservare al di sopra di 25° C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. Il congelamento non influenza negativamente il prodotto. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3

Paclitaxel: 6 mg per 1 ml di soluzione concentrata per infusioneUn flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel. Eccipienti con effetti noti: Etanolo ed olio di ricino Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico, etanolo (vedere 4.4), olio di ricino poliossietilato.

Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio da Anzatax. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il trattamento deve essere mirato alle principali tossicità previste, ovvero mielodepressione, neurotossicità periferica e mucosite. In pediatria il sovradosaggio può essere associato a tossicità acuta da etanolo.