Alprolix 1.000 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso ev 1 flaconcino polvere 1.000 ui + 1 siringa 5 ml (250 ui/ml) + 1 stantuffo + 1 adattatore + 1 set infusionale sterile + 2 tamponi + 2 cerotti + 1 garza

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento Nel corso del trattamento è consigliabile effettuare un’idonea determinazione dei livelli di fattore IX per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le iniezioni. I singoli pazienti possono mostrare una risposta variabile al fattore IX, presentando differenti emivite e differenti livelli di recupero. Nei pazienti sottopeso o sovrappeso può essere necessario modificare la dose in base al peso corporeo. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è indispensabile un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo dell’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore IX). Quando si usa un test di coagulazione “one-stage” in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l’attività del fattore IX nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell’attività plasmatica del fattore IX possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Questo aspetto è di particolare importanza quando si cambia il laboratorio e/o il reagente utilizzato nel test. Le misurazioni condotte con un test di coagulazione “one-stage” e un reagente aPTT a base di caolino porteranno probabilmente a una sottostima del livello di attività. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità della carenza di fattore IX, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore IX Fc ricombinante da somministrare è espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard OMS attualmente vigente per i medicinali a base di fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore IX plasmatico). L’attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore IX Fc ricombinante equivale alla quantità di fattore IX contenuta in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore IX Fc ricombinante è basato sulla valutazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore IX nel plasma del 1% dell’attività normale (UI/dL). La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (%) (UI/dL) x {reciproco del recupero osservato (UI/kg per UI/dL)} La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nello specifico caso. Se è necessario ripetere la dose per controllare l’emorragia, deve essere tenuta in considerazione l’emivita prolungata di ALPROLIX (vedere paragrafo 5.2). Non si prevede un ritardo nel raggiungimento della massima attività. Qualora si verifichino i seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore IX non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicato (in% del normale o in UI/dL) nel periodo corrispondente. La tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di episodi emorragici e di interventi chirurgici: Tabella 1: Guida al dosaggio di ALPROLIX per il trattamento degli episodi emorragici e negli interventi chirurgici

Gravità dell’emorragia/ tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore IX richiesto (%) (UI/dL)	Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartrosi in fase iniziale, emorragia muscolare o emorragia del cavo orale	20-40	Ripetere l’iniezione ogni 48 ore fino a che l’episodio emorragico, a cessazione del dolore, sia risolto o si sia giunti a guarigione.
Emartrosi più estesa, emorragia muscolare o ematoma	30-60	Ripetere l’iniezione ogni 24-48 ore fino alla risoluzione del dolore e dell’invalidità acuta.
Emorragie pericolose per la vita	60-100	Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore finché il paziente non è fuori pericolo.
Interventi chirurgici
Intervento chirurgico minore, estrazioni dentarie incluse	30-60	Ripetere l’iniezione dopo 24 ore, secondo necessità, fino a guarigione¹.
Intervento chirurgico maggiore	80-100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore, secondo necessità, fino a un’adeguata guarigione della ferita, quindi continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere un’attività del fattore IX compresa tra il 30% e il 60% (UI/dL).

¹ In alcuni pazienti e in determinate circostanze, l’intervallo di somministrazione può essere prolungato fino a 48 ore (per i dati farmacocinetici vedere paragrafo 5.2). Profilassi Per la profilassi antiemorragica a lungo termine, il regime iniziale raccomandato è di: • 50 UI/kg una volta alla settimana, regolando la dose in base alla risposta individuale, oppure • 100 UI/kg una volta ogni 10 giorni, regolando l’intervallo in base alla risposta individuale. Alcuni pazienti ben controllati con un regime di una volta ogni 10 giorni possono eventualmente essere trattati con un intervallo di 14 giorni o più. La dose massima raccomandata per la profilassi è di 100 UI/kg. Popolazione anziana L’esperienza è limitata nei pazienti di età ≥65 anni. Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore ai 12 anni possono essere necessarie dosi più elevate o più frequenti e la dose iniziale raccomandata è di 50-60 UI/kg ogni 7 giorni. Per gli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni posologiche previste per gli adulti. Vedere paragrafi 5.1 e 5.2. La dose massima raccomandata per la profilassi è di 100 UI/kg. Modo di somministrazione Uso endovenoso. In caso di auto-somministrazione o somministrazione da parte di coloro che si prendono cura dei pazienti è necessaria una adeguata formazione. ALPROLIX deve essere iniettato per via endovenosa nell’arco di diversi minuti. La velocità di somministrazione deve tener conto della condizione di benessere del paziente e non deve superare 10 mL/min. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo (fattore IX della coagulazione umano ricombinante e/o dominio Fc) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità Con ALPROLIX sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere avvisati che, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente l’uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock anafilattico devono essere instaurate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori Dopo un trattamento ripetuto con medicinali a base di fattore IX della coagulazione umano, i pazienti devono essere monitorati in merito alla comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori), da quantificare in Unità Bethesda (UB) mediante appropriati test biologici. In letteratura sono stati descritti casi che mostrano una correlazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere ricercata la presenza di un inibitore. Si ricordi che i pazienti con inibitori del fattore IX possono presentare un rischio aumentato di anafilassi alla somministrazione successiva di fattore IX. A causa del rischio di reazioni allergiche ai medicinali a base di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono essere effettuate, in base al giudizio del medico, sotto osservazione medica in una struttura in grado di fornire le cure mediche necessarie in caso di reazione allergica. Tromboembolia A causa del potenziale rischio di complicanze trombotiche con i medicinali a base di fattore IX, la sorveglianza clinica in merito ai segni precoci di coagulopatia trombotica e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando si somministra il medicinale a pazienti con malattia epatica, pazienti nel post-operatorio, neonati o pazienti a rischio di fenomeni trombotici o coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il beneficio del trattamento con ALPROLIX in queste situazioni deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicanze. Eventi cardiovascolari Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FIX può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze da catetere Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (Central Venous Access Device, CVAD) deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti sia i bambini. Considerazioni sugli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Non sono state segnalate interazioni di ALPROLIX con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede d’infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi severa (shock incluso). In alcuni casi, queste reazioni sono progredite fino all’anafilassi severa e si sono manifestate in stretta correlazione temporale con la comparsa di inibitori del fattore IX (vedere anche paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica. I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore IX. In tal caso, la presenza di inibitori si manifesta come risposta clinica insufficiente. Per questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per la cura dell’emofilia. Esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici dopo somministrazione di medicinali a base di fattore IX e tale rischio è maggiore per i preparati a basso grado di purezza. L’uso di medicinali a base di fattore IX a basso grado di purezza è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. L’uso di medicinali a base di fattore IX ad alto grado di purezza è raramente associato a complicanze tromboemboliche. Tabella delle reazioni avverse Pazienti precedentemente trattati: le frequenze riportate nella tabella seguente sono state osservate in un totale di 153 pazienti con emofilia B severa in studi clinici di fase 3 e in uno studio di estensione. Gli eventi avversi sono stati monitorati per un totale di 561 soggetti-anno. Il numero totale di giorni di esposizione è stato pari a 26.106, con una mediana di 165 (intervallo da 1 a 528) giorni di esposizione per soggetto. Pazienti precedentemente non trattati: le frequenze riportate nella tabella seguente sono state osservate in un totale di 33 pazienti con emofilia B severa in un singolo studio clinico. Gli eventi avversi sono stati monitorati per un totale di 57,51 soggetti-anni. Il numero totale di giorni di esposizione è stato pari a 2.233, con una mediana di 76 (intervallo da 1 a 137) giorni di esposizione per soggetto. La tabella 2 riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le frequenze sono state valutate in base alla convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse segnalate con ALPROLIX negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore IX	Comune1,2
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Capogiro	Non comune
	Disgeusia	Non comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione	Non comune
Patologie gastrointestinali	Parestesia orale	Comune
	Alitosi	Non comune
Patologie renali e urinarie	Uropatia ostruttiva	Comune
	Ematuria	Non comune
	Colica renale	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Non comune
	Dolore in sede di infusione	Non comune
	Eritema in sede di iniezione	Comune

¹ Le ADR e il calcolo delle frequenze si basano esclusivamente sulla comparsa in pazienti precedentemente non trattati. ² Entrambi gli eventi, inibizione del fattore IX e ipersensibilità, si sono verificati in un singolo paziente precedentemente non trattato. Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate. Esperienza post-marketing Nell’esperienza post-marketing, sono stati osservati sviluppo di inibitori del fattore IX e ipersensibilità (inclusa anafilassi). Descrizione di reazioni avverse selezionate Durante l’intero programma di studi clinici, un paziente (precedentemente non trattato) dello studio IV ha sviluppato un basso titolo di inibitori del fattore IX associato a ipersensibilità (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Si ritiene che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelle degli adulti. Per la descrizione riportata nella banca dati sulla sicurezza nei bambini, relativamente ad entità ed età, vedere paragrafo 5.1. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con ALPROLIX. Nel topo è stato effettuato uno studio di trasferimento placentare (vedere paragrafo 5.3). Data la scarsa incidenza dell’emofilia B nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza in merito all’uso del fattore IX durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore IX deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se espressamente indicato. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con ALPROLIX.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

ALPROLIX 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di eftrenonacog alfa. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 50 UI di eftrenonacog alfa. ALPROLIX 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di eftrenonacog alfa. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 100 UI di eftrenonacog alfa. ALPROLIX 1.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di eftrenonacog alfa. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 200 UI di eftrenonacog alfa. ALPROLIX 2.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di eftrenonacog alfa. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 400 UI di eftrenonacog alfa. ALPROLIX 3.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di eftrenonacog alfa. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 600 UI di eftrenonacog alfa. Il titolo (Unità Internazionali) è determinato mediante il test di coagulazione “one-stage” della Farmacopea Europea verso uno standard interno calibrato sullo standard OMS per il fattore IX. L’attività specifica di ALPROLIX è 55-84 UI/mg di proteina. Eftrenonacog alfa (proteina di fusione costituita dal fattore IX della coagulazione umano ricombinante legato al dominio Fc (rFIXFc)) ha 867 aminoacidi. È un medicinale a base di fattore ad alto grado di purezza prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea di cellule embrionali renali umane (human embryonic kidney, HEK) senza l’aggiunta di alcuna proteina esogena di origine umana o animale nelle colture cellulari, nella purificazione o nella formulazione finale. Eccipiente con effetti noti: 0,3 mmol (6,4 mg) di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio L-istidina Mannitolo Polisorbato 20 Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH) Solvente Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

Gli effetti di ALPROLIX a dosi superiori a quelle raccomandate non sono stati valutati.