Alofisel 5 milioni di cellule/ml sospensione iniettabile uso intralesionale flaconcino (vetro) 6 ml 4 flaconcini

Alofisel deve essere somministrato esclusivamente da medici specialisti, esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali Alofisel è indicato. Posologia. Una singola dose di Alofisel consiste di 120 milioni di cellule fornite in 4 flaconcini. Ciascun flaconcino contiene 30 milioni di cellule in una sospensione da 6 mL. Il contenuto completo dei 4 flaconcini deve essere somministrato per il trattamento fino a due aperture interne e fino a tre aperture esterne. Ciò significa che con una dose di 120 milioni di cellule è possibile trattare fino a tre tratti fistolosi che si aprono nell'area perianale. L'efficacia o la sicurezza della somministrazione ripetuta di Alofisel non sono state stabilite. Popolazioni speciali. Anziani. I dati sull'uso di darvadstrocel nella popolazione anziana sono limitati, tuttavia, data la natura cellulare di darvadstrocel e la sua via di somministrazione locale, non si prevede che il profilo beneficio-rischio di darvadstrocel nei pazienti anziani differisca da quello osservato nei pazienti non anziani. Di conseguenza, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione epatica o renale. I dati sull'uso di darvadstrocel in pazienti con compromissione epatica o renale non sono disponibili, tuttavia, data la natura cellulare di darvadstrocel e la sua via di somministrazione locale non si prevede che il profilo beneficio-rischio di darvadstrocel nei pazienti con compromissione epatica o renale differisca da quello osservato nei pazienti che non presentano compromissione epatica o renale. Non è pertanto richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di darvadstrocel nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Per iniezione lungo il tessuto del tratto fistoloso in ambiente chirurgico sotto anestesia (generale o regionale (vedere paragrafo 4.4)), come descritto di seguito. In linea con gli standard per la gestione delle fistole perianali complesse, si richiede la caratterizzazione delle fistole del paziente prima del trattamento. Almeno 2 o 3 settimane prima del giorno di somministrazione, si raccomanda di effettuare una chirurgia preparatoria, includendo esplorazione (sotto anestesia) dell’anatomia della fistola (numero di fistole esistenti e di aperture), topografia (estensione e relazione con gli sfinteri e altri muscoli pelvici), potenziali complicanze associate (come gli ascessi) e se la malattia mucosale locale sia lieve o inattiva. Si raccomanda un vigoroso curettage di tutti i tratti della fistola, con speciale enfasi nell’area di apertura interna, utilizzando una curette metallica. In caso di ascesso, sono necessari l'incisione e il drenaggio e, se opportuno, devono essere posizionati i setoni secondo le procedure chirurgiche di routine. Prima di programmare la somministrazione di Alofisel, il chirurgo deve assicurarsi che non siano presenti ascessi. Immediatamente prima della somministrazione di Alofisel, i tratti della fistola devono essere condizionati come segue: a) Se sono stati posizionati dei setoni, devono essere rimossi. b) Identificare la posizione delle aperture interne. Per farlo, si raccomanda l’iniezione di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) attraverso le aperture esterne fino a quando non fuoriesce dalle aperture interne. L'iniezione di qualsiasi altra sostanza attraverso i tratti della fistola, come perossido di idrogeno, blu di metilene, soluzioni di iodio o soluzioni ipertoniche di glucosio non è consentita, poiché questi agenti compromettono la vitalità delle cellule da iniettare (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5). c) Eseguire un curettage vigoroso di tutti i tratti della fistola, con particolare attenzione nelle aree interne delle aperture, utilizzando una curette metallica. d) Suturare le aperture interne in modo da chiuderle. Dopo il condizionamento dei tratti della fistola, Alofisel deve essere somministrato secondo i due step seguenti: 1. Preparazione. a) Data e ora di validità di Alofisel devono essere riconfermate; i flaconcini devono essere quindi rimossi dal confezionamento secondario. b) Risospendere le cellule picchiettando leggermente sul fondo dei flaconcini fino a ottenere una sospensione omogenea, evitando la formazione di bolle. Ciascun flaconcino deve essere utilizzato immediatamente dopo la risospensione, per impedire una nuova sedimentazione delle cellule. c) Rimuovere il cappuccio dal flaconcino, capovolgerlo delicatamente e aspirare delicatamente l'intero contenuto utilizzando una siringa con un ago convenzionale non più sottile di 22G (vedere paragrafo 4.4). d) Sostituire l'ago con un ago più lungo, anch'esso non più sottile di 22G, per raggiungere i siti di iniezione previsti. Ad esempio è necessario un ago per anestesia spinale di circa 90 mm di lunghezza. e) Ripetere i passaggi (b), (c) e (d) per ciascun flaconcino dopo aver iniettato le cellule del flaconcino precedente. 2. Iniezione. Due dei flaconcini devono essere usati per le aperture interne e i restanti due per iniezione lungo le pareti dei tratti della fistola (attraverso le aperture esterne). Dopo aver inserito la punta dell'ago in ciascun sito di iniezione previsto, eseguire una leggera aspirazione per evitare la somministrazione intravascolare. a) Iniezione attorno alle aperture interne dei tratti delle fistole: inserire l'ago attraverso l'ano e procedere come segue: - Se è presente una singola apertura interna, iniettare il contenuto di ciascuno dei due flaconcini (uno dopo l'altro) creando piccoli depositi nel tessuto che circonda la singola apertura interna. - Se sono presenti due aperture interne, iniettare il contenuto del primo dei due flaconcini creando piccoli depositi nel tessuto attorno a una delle aperture interne. Successivamente, iniettare il contenuto del secondo flaconcino creando piccoli depositi nel tessuto attorno alla seconda apertura interna. b) Iniezione lungo le pareti della fistola: inserire l'ago attraverso le aperture esterne e, dall'interno del lume delle fistole: - Se è presente una singola apertura esterna, iniettare separatamente il contenuto di ciascuno dei restanti due flaconcini superficialmente nelle pareti tissutali per tutta la lunghezza dei tratti della fistola, creando piccoli depositi di sospensione cellulare. - Se sono presenti due o tre aperture esterne, iniettare il contenuto dei due flaconcini rimanenti equamente tra i tratti associati. La procedura per l'iniezione lungo le pareti dei tratti della fistola deve essere eseguita sulla base di una precedente conoscenza dell'anatomia e della topologia dei tratti della fistola, come determinato durante la caratterizzazione delle fistole. Assicurarsi che le cellule non vengano iniettate nel lume dei tratti della fistola, per evitare perdite di cellule. Massaggiare delicatamente l'area intorno alle aperture esterne per 20-30 secondi e coprire le aperture esterne con un bendaggio sterile.

Ipersensibilità al prodotto, a siero bovino o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Alofisel può contenere tracce di benzilpenicillina e streptomicina. Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione nei pazienti con nota ipersensibilità a queste classi di antibiotici. L'anestesia locale non è raccomandata, a causa dell'effetto non noto degli anestetici locali sulle cellule iniettate (vedere paragrafo 4.2). Non è consentita l’iniezione di altre sostanze diverse dal cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) (ad es. perossido di idrogeno, blu di metilene, soluzioni di iodio o soluzioni ipertoniche di glucosio) (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5) nei tratti della fistola prima, durante o dopo l'iniezione di Alofisel, poiché queste potrebbero compromettere la vitalità delle cellule e, quindi, influire sull'efficacia del trattamento. Alofisel è indicato solo per iniezione nel tessuto del tratto fistoloso, come descritto al paragrafo 4.2. Alofisel non deve essere somministrato con un ago più sottile di 22G. Gli aghi di calibro più sottile possono causare la rottura delle cellule durante l'iniezione e possono compromettere la vitalità cellulare e, di conseguenza, influire sull'efficacia del trattamento. Poiché Alofisel è una terapia con cellule staminali viventi, non può essere sterilizzato e potrebbe pertanto contenere materiale biologico potenzialmente infetto, sebbene il rischio sia considerato basso e controllato nella produzione. Dopo la somministrazione, i pazienti devono essere sottoposti a follow-up per potenziali segni di infezione. Reazioni al condizionamento. Il condizionamento delle fistole è stato associato a proctalgia e dolore legato alla procedura (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Studi di interazione in vitro hanno dimostrato che la vitalità cellulare e la funzione immunomodulatoria di Alofisel non sono influenzate dalla presenza di concentrazioni clinicamente rilevanti di terapie convenzionali per la malattia di Crohn (infliximab, metotrexato e azatioprina). L’iniezione di altre sostanze diverse dal cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) (ad es. perossido di idrogeno, blu di metilene, soluzioni di iodio o soluzioni ipertoniche di glucosio) (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4) attraverso i tratti della fistola e l’uso dell’anestesia locale non sono raccomandati, a causa dell'effetto non noto sulle cellule iniettate (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni occorsi a seguito del trattamento sono stati ascesso anale (Alofisel: 19,4% dei pazienti, gruppo di controllo: 13,7% dei pazienti), proctalgia (Alofisel: 14,6% dei pazienti, gruppo di controllo: 11,8% dei pazienti) e fistola anale (Alofisel: 10,7% dei pazienti gruppo di controllo: 7,8% dei pazienti). Tabella delle reazioni avverse. Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull'esperienza negli studi clinici ed è suddiviso in base alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza delle reazioni avverse è stata definita adottando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Comune	Ascesso anale
Patologie gastrointestinali	Comune	Proctalgia*
	Comune	Fistola anale
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune	Dolore legato alla procedura*

*Reazioni al condizionamento che si verificano fino a sette giorni dopo la pulizia della fistola per la somministrazione del trattamento. Descrizione di eventi avversi selezionati emergenti dal trattamento (eventi avversi). Ascesso anale. Fino alla Settimana 52, 20 (19,4%) e 14 (13,7%) pazienti hanno sviluppato 21 e 19 eventi avversi di ascesso anale nel gruppo trattato con Alofisel e nel gruppo di controllo, rispettivamente, di cui 4 e 5 eventi avversi nei rispettivi gruppi (3,9% dei pazienti in entrambi gruppi) sono stati di intensità severa. Fino alla settimana 104, 15 (14,6%) e 8 (7,8%) pazienti hanno sviluppato 15 e 9 eventi avversi seri di ascesso anale nel gruppo trattato con Alofisel e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Proctalgia. Fino alla settimana 52, 15 (14,6%) e 12 (11,8%) pazienti hanno sviluppato 20 e 17 eventi avversi di proctalgia nel gruppo in trattamento con Alofisel e nel gruppo di controllo, rispettivamente, nessuno di questi eventi è stato serio in nessun gruppo fino alla settimana 104. Nel gruppo trattato con Alofisel, non si è manifestato alcun evento di proctalgia di intensità severa, e si sono manifestati 4 eventi nel gruppo di controllo (3,9% dei pazienti). Fistola anale. Fino alla settimana 52, 11 (10,7%) e 8 (7,8%) pazienti hanno sviluppato 12 e 8 eventi avversi di fistola anale nel gruppo trattato con Alofisel e nel gruppo di controllo, rispettivamente, nessuno di questi è stato di intensità severa. Fino alla settimana 104, 5 (4,9%) e 1 (< 1,0%) pazienti hanno sviluppato 5 e 1 eventi avversi seri di fistola anale nel gruppo trattato con Alofisel e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza: Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di darvadstrocel nelle donne in gravidanza. Non sono disponibili studi sugli animali in merito alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Darvadstrocel non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento: Come misura precauzionale, la somministrazione di darvadstrocel non è raccomandata durante l’allattamento al seno. Fertilità: Non ci sono dati disponibili.

Conservare tra 15 °C e 25 °C. Tenere il prodotto all'interno della confezione esterna e all'interno del contenitore di spedizione in qualsiasi momento fino alla sua somministrazione, per conservare la temperatura richiesta. Conservare il contenitore lontano da fonti di calore e fonti di luce diretta e non refrigerare o congelare. Non irradiare o sterilizzare altrimenti.

2.1 Descrizione generale Darvadstrocel è un preparato di cellule staminali mesenchimali adulte umane allogeniche espanse, estratte da tessuto adiposo (allogeneic expanded adipose-derived mesenchymal stem cells, eASC). 2.2 Composizione qualitativa e quantitativa Ciascun flaconcino contiene una sospensione di 30 milioni di cellule (eASC) in una soluzione da 6 mL, corrispondente a una concentrazione di 5 milioni di cellule/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mezzo di coltura di Dulbecco modificato (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, DMEM) (contenente aminoacidi, vitamine, sali e carboidrati). Albumina umana.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.