Alkeran 50 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 10 ml

ALKERAN è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti. Poichè ALKERAN causa mielodepressione, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia e, se necessario, la dose deve essere ritardata o modificata (vedere paragrafo 4.4). Posologia Mieloma multiplo ALKERAN è stato impiegato su base intermittente da solo, o in associazione con altri farmaci citotossici, a dosi varianti tra 8 e 30 mg/m²di superficie corporea, somministrate ad intervalli compresi tra le 2 e le 6 settimane. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Per dettagli più precisi sui protocolli di trattamento si consulti la letteratura pubblicata. Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m²di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica. I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi e.v. comprese tra 100 e 200 mg/m²di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m²di superficie corporea. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50% (vedere Pazienti con insufficienza renale). In previsione della mielosoppressione grave indotta da alte dosi di ALKERAN, il trattamento deve essere condotto solo in centri specialistici con attrezzature idonee e somministrato solo da clinici esperti (vedere paragrafo 4.4).Adenocarcinoma ovarico avanzato Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m²di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane. Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m²di superficie corporea) ad intervalli di 4-6 settimane. Melanoma maligno La perfusione regionale con ALKERAN associata ad ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica. Sarcoma dei tessuti molli La perfusione regionale con ALKERAN è stata associata ad ipertermia nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. ALKERAN è stato somministrato anche con actinomicina D; si consulti la letteratura scientifica per gli schemi posologici.Neuroblastoma avanzato nell’infanzia Alte dosi di ALKERAN comprese tra 100 e 240 mg/m²di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici. Popolazione pediatrica Il dosaggio di ALKERAN nel neuroblastoma dell’infanzia, è stato calcolato utilizzando le linee guida di dosaggio basate sulla superficie corporea. ALKERAN, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio. Pazienti anziani Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. La farmacocinetica di melfalan per via endovenosa non ha evidenziato alcuna correlazione tra l’età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan. I limitati dati disponibili non supportano specifiche raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani ai quali viene somministrato melfalan per via endovenosa e suggeriscono che debba essere continuata l’attuale pratica di aggiustamento del dosaggio basato sulle condizioni generali del paziente geriatrico e sul grado di mielosoppressione che si presenta durante la terapia. Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) La clearance dell’ALKERAN, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di insufficienza renale. Nel caso in cui ALKERAN venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m² di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di mielosoppressione. Nel caso di dosi elevate di ALKERAN per via endovenosa (100-240 mg/m²di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica. Indicativamente, in caso di pazienti con insufficienza renale di grado moderata-grave ((51-Cr)-EDTA clearance della creatinina da 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%. Sono anche necessarie una adeguata idratazione ed una diuresi forzata. ALKERAN ad alte dosi non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale più grave (EDTA clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Somministrazione parenterale In caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego. Tranne nei casi in cui sia indicata la perfusione regionale arteriosa, ALKERAN è indicato per il solo uso endovenoso. Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un sito disinfettato. Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, la soluzione di ALKERAN può essere somministrata diluita in una sacca infusionale. Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di ALKERAN e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale. Se vengono somministrate alte dosi di ALKERAN con o senza trapianto di cellule staminali emopoietiche, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale. Preparazione, manipolazione sicura ed eliminazione della soluzione di ALKERAN (vedere paragrafo 6.6) Modo di somministrazione Iniezione/infusione Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione il prodotto deve presentarsi come soluzione limpida: vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

ALKERAN è un agente citotossico attivo che deve essere impiegato sotto il diretto controllo di medici con esperienza nella somministrazione di tali agenti. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. La soluzione di ALKERAN può causare danno tissutale locale in caso di stravaso, di conseguenza non deve essere somministrato con iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga somministrata per iniezione lenta in infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato, o attraverso un catetere venoso centrale. Considerato il rischio e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di ALKERAN deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da parte di clinici esperti. Deve essere presa in considerazione, nei pazienti che assumano alte dosi di ALKERAN, la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di derivati ematici se richiesta ed il mantenimento di un elevato filtrato glomerulare renale mediante idratazione e diuresi forzata durante il periodo immediatamente seguente la somministrazione di ALKERAN. Prima di impiegare alte dosi di ALKERAN deve essere garantito il mantenimento di un adeguato stato generale e funzionale degli organi. L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo (vedere paragrafo 4.8). Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura. Eventi tromboembolici Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8). Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell’evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale, dipendente dalla valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan. Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6. Monitoraggio Poichè ALKERAN è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione venga posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare. ALKERAN causa soppressione della funzione ovarica in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un significativo numero di pazienti. Pazienti con insufficienza renale La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. È necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti. Temporanei aumenti significativi dell’urea ematica sono stati osservati negli stadi precoci della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale. Mutagenesi Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco. Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria) È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e cancro dell’ovaio. Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MSD). Prima dell’inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l’uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario. Tumori solidi L’uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone è stato associato ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo. Prima della somministrazione di melfalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnia), l’indicazione primaria e le modalità di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco). Contraccezione A causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone, la pillola contraccettiva orale combinata non è raccomandata. Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati, deve passare ad un altro metodo contraccettivo affidabile (ad es. pillola inibitoria dell’ovulazione a base di solo progesterone, come desogestrel, metodo di barriera, ecc). Il rischio di tromboembolia venosa continua anche 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale combinato. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene 2,32 mmol (53,4 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Questo medicinale contiene 5% di etanolo (alcool), equivalente a 10 ml di birra, 4,2 ml di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. Questo medicinale contiene glicole propilenico. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol

Vaccini derivanti da organismi vivi Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). Acido Nalidissico L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Ciclosporina Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto. Busulfan Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni ≥1/10, comuni ≥1/100, <1/10, non comuni ≥1/1000, <1/100, rari ≥1/10000, <1/1000, molto rari <1/10000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetti indesiderati
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non nota	Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia)
	Raro	Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità¹(vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Raro	Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali)
Patologie gastrointestinali²	Molto comune	Nausea, vomito, diarrea e stomatite ad alte dosi
	Raro	Stomatite a dosi convenzionali
Patologie epatobiliari	Raro	Patologie epatiche che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia a dosi elevate
	Comune	Alopecia a dosi convenzionali
	Raro	Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo³	Molto comuni	Atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia; creatinfosfochinasi ematica aumentata
	Comuni	Sindrome compartimentale
	Non nota	Necrosi muscolare, rabdomiolisi
Patologie renali ed urinarie	Comune	Urea ematica aumentata4
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Azoospermia e amenorrea
Patologie vascolari 5	Non nota	Trombosi venosa profonda e embolia polmonare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Sensazione soggettiva e transitoria: sentire caldo e/o parestesia in sede di applicazione; piressia
¹ Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
² L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.
³ Solo con infusione di melfalan dopo la somministrazione di perfusione regionale nell’arto.
4 Il significativo aumento temporaneo dell’urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali della terapia con melfalan nei pazienti affetti da mieloma con danno renale.
5 Le reazioni avverse clinicamente rilevanti associate all’uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e in misura minore melfalan con lenalidomide e prednisone includono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione tramite www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato ALKERAN. L’uso di melfalan deve essere evitato ove possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre. Allattamento Le madri in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno. Fertilità Il melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Esistono evidenze da studi su animali che il melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si consiglia agli uomini che assumono melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con melfalan. Teratogenesi Il potenziale effetto teratogeno di ALKERAN non è stato studiato. In ragione delle sue proprietà mutagene e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.

Flaconcino prima dell’apertura: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Proteggere dalla luce. Soluzione ricostituita per iniezione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C, non refrigerare. Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C.

Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo: melfalan cloridrato 50 mg Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Flaconcino di polvere: acido cloridrico, povidone Flaconcino di solvente-diluente: glicole propilenico, sodio citrato, etanolo, acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi e segni Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Trattamento Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita. Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.