Alimta 100 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) 1 flaconcino

Posologia ALIMTA deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. ALIMTA in associazione con cisplatino La dose raccomandata di ALIMTA è di 500 mg/m²di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m²di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione). ALIMTA in monoterapiaNei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di ALIMTA è di 500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di pre–medicazione Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350–1000 mcg ). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 mcg ) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm³ e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm³. La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min. La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi. Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non–ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per ALIMTA usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.

TABELLA 1 – Tabella di variazione della Dose per ALIMTA (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica
ANC al nadir < 500 /mm³ e piastrine al nadir ≥ 50.000 /mm³	75 % della dose precedente (sia ALIMTA che cisplatino).
Piastrine al nadir < 50.000 /mm³ indipendentemente dall’ANC al nadir	75 % della dose precedente (sia ALIMTA che cisplatino).
Piastrine al nadir < 50.000 /mm³ associato a sanguinamentoa, indipendentemente dall’ANC al nadir	50 % della dose precedente (sia ALIMTA che cisplatino).

^aSanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998) Se i pazienti sviluppano tossicità non–ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), ALIMTA deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2.

TABELLA 2 – Tabella di variazione della dose per ALIMTA (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità non–ematologica a, b
	Dose di ALIMTA (mg/m²)	Dose di cisplatino (mg/m²)
Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite.	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4.	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Mucosite di grado 3 o 4.	50 % della dose precedente	100 % della dose precedente

^aNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) ^bNeurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per ALIMTA e cisplatino è descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

TABELLA 3 – Variazione della dose per ALIMTA (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Neurotossicità
Grado CTCa	Dose di ALIMTA (mg/m²)	Dose di Cisplatino (mg/m2)
0–1	100 % della dose precedente	100 % della dose precedente
2	100 % della dose precedente	50 % della dose precedente

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con ALIMTA deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non–ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Anziani Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di 65 anni o più siano ad aumentato rischio per gli eventi avversi rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ALIMTA nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Pazienti con compromissione renale (Formula standard di Cockcroft e Gault oppure Metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m–DPTA) Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia non sono stati specificatamente studiati pazienti con compromissione epatica, come quelli con bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi ≥ 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o ≥ 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica). Modo di somministrazione Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di ALIMTA, vedere paragrafo 6.6. ALIMTA deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione di ALIMTA prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm³ e la conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm³. Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non–ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Quando è stato somministrato un pre–trattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non–ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2). È stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è consigliato (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa l’insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario. È stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento. Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8). L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è consigliato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l’infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all’uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti. Eccipienti ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire è praticamente "privo di sodio". ALIMTA 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Il medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Questa associazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico ad alte dosi (≥ 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min). In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intra–individuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

Sommario del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; e tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderabili includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens–Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati in più del 5 % dei 168 pazienti con mesotelioma che sono stati randomizzati per ricevere cisplatino e pemetrexed e in 163 pazienti con mesotelioma randomizzati per ricevere cisplatino come singolofarmaco. In entrambi i bracci di trattamento, questi pazienti non pretrattati hanno ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata del trattamento. Definizione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica	Frequenza	Evento*	Pemetrexed/cisplatino		Cisplatino
			(N = 168)		(N = 163)
			Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)	Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Riduzione dei neutrofili/ granulociti	56,0	23,2	13,5	3,1
		Riduzione dei leucociti	53,0	14,9	16,6	0,6
		Riduzione dell’emoglobina	26,2	4,2	10,4	0,0
		Riduzione delle piastrine	23,2	5,4	8,6	0,0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Disidratazione	6,5	4,2	0,6	0,6
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensitiva	10,1	0,0	9,8	0,6
	Comune	Alterazione del gusto	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite	5,4	0,0	0,6	0,0
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	16,7	3,6	8,0	0,0
		Vomito	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatite/ Faringite	23,2	3,0	6,1	0,0
		Nausea	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anoressia	20,2	1,2	14,1	0,6
		Stipsi	11,9	0,6	7,4	0,6
	Comune	Dispepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea	16,1	0,6	4,9	0,0
		Alopecia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Aumento della creatinina	10,7	0,6	9,8	1,2
		Riduzione della clearance della creatinina**	16,1	0,6	17,8	1,8
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	47,6	10,1	42,3	9,2

*Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado di tossicità eccetto che per il termine "riduzione della clearance della creatinina" ** derivato dal termine "renale/genitourinario – altro". ***In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2. Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut–off del 5 % per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed e il cisplatino. Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1 % e ≤ 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono: insufficienza renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento dei valori di AST, ALT e GGT, orticaria e dolore toracico. Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono aritmia e neuropatia motoria. La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati in più del 5 % dei 265 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed come singolo farmaco con un’integrazione di acido folico e vitamina B12 e nei 276 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere docetaxel come singolo farmaco. Tutti i pazienti hanno avuto una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e hanno ricevuto una precedente chemioterapia.

Classificazione sistemica organica	Frequenza	Evento*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)	Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Diminuzione dei neutrofili/ granulociti	10,9	5,3	45,3	40,2
		Diminuzione dei leucociti	12,1	4,2	34,1	27,2
		Diminuzione dell’emoglobina	19,2	4,2	22,1	4,3
	Comune	Diminuzione delle piastrine	8,3	1,9	1,1	0,4
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	12,8	0,4	24,3	2,5
		Vomito	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatite/ Faringite	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nausea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anoressia	21,9	1,9	23,9	2,5
	Comune	Stipsi	5,7	0,0	4,0	0,0
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento della SGPT (ALT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		Aumento della SGOT (AST)	6,8	1,1	0,7	0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea/ desquamazione	14,0	0,0	6,2	0,0
	Comune	Prurito	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopecia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	34,0	5,3	35,9	5,4
	Comune	Febbre	8,3	0,0	7,6	0,0

*Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado di tossicità. **In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alopecia deve essere riportata esclusivamente come Grado 1 o 2. Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut–off del 5 % per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed. Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1 % e < 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazione allergica/ipersensibilità, aumento della creatininemia, neuropatia motoria, neuropatia sensitiva, eritema multiforme e dolore addominale. Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono aritmia sopraventricolare. Le tossicità di laboratorio clinicamente rilevanti di grado 3 e grado 4 sono state simili tra i risultati integrati di Fase 2 da tre studi con pemetrexed come singolo farmaco (n = 164) e lo studio di Fase 3 con pemetrexed come singolo farmaco sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8 % vs. 5,3 %, rispettivamente) e l’aumento dell’alanina aminotranferasi (15,2 % vs. 1,9 %, rispettivamente). Queste differenze sono state probabilmente dovute alle differenze nella popolazione dei pazienti, poiché gli studi di Fase 2 comprendevano sia pazienti non pretrattati che pazienti pesantemente pretrattati con cancro della mammella e preesistenti metastasi epatiche e/o test della funzionalità epatica con valori basali anormali. La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in più del 5 % degli 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e pemetrexed e 830 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e gemcitabina. Tutti i pazienti hanno ricevuto le suddette terapie come primo trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ed i pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata dello studio.

Classificazione sistemica organica	Frequenza	Evento**	Pemetrexed/ cisplatino (N = 839)		Gemcitabina/ cisplatino (N = 830)
			Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)	Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Diminuzione dell’emoglobina	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Diminuzione dei neutrofili/ granulociti	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Diminuzione dei leucociti	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Diminuzione delle piastrine	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Patologie del sistema nervoso	Comune	Neuropatia sensitiva	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Alterazione del gusto	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vomito	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anoressia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Stipsi	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatite/Faringite	13,5	0,8	12,4	0,1
		Diarrea senza colostomia	12,4	1,3	12,8	1,6
	Comune	Dispepsia/Pirosi	5,2	0,1	5,9	0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Comune	Eruzione cutanea/ desquamazione	6,6	0,1	8,0	0,5
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Aumento della creatinina	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	42,7	6,7	44,9	4,9

*P–values < 0.05 confrontando i due bracci pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, utilizzando il Fisher Exact Test. **Con riferimento ai National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità. ***In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2. In questa tabella, è stato usato un cut–off del 5% al fine di includere tutti gli eventi per i quali è stata considerata una possibile relazione con il pemetrexed ed il cisplatino. Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale ≥ 1 % e ≤ 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento di AST, aumento di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, piressia, disidratazione, congiuntivite, e diminuzione della clearance della creatinina. Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento della GGT, dolore toracico, aritmia, e neuropatia motoria. Relativamente al sesso le tossicità clinicamente rilevanti erano sostanzialmente sovrapponibili in tutta la popolazione di pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino. La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in più del 5% dei 800 pazienti randomizzati a ricevere pemetrexed come singolo farmaco e 402 pazienti randomizzati a ricevere placebo negli studi con pemetrexed sia come singolo farmaco di mantenimento (JMEN: N= 663) che continuazione di pemetrexed in mantenimento (PARAMOUNT: N=539). Tutti i pazienti avevano avuto una diagnosi di NSCLC Stadio IIIB o IV ed avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento avevano ricevuto una integrazione completa di acido folico e vitamina B12.

Classificazione sistemica organica	Frequenza*	Evento**	Pemetrexed*** (N = 800)		Placebo*** (N = 402)
			Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)	Tutti i gradi di tossicità (%)	Grado di tossicità 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Diminizione dell’emoglobina	18,0	4,5	5,2	0,5
	Comune	Diminuzione dei Leucociti	5,8	1,9	0,7	0,2
		Diminuzione dei neutrofili	8,4	4,4	0,2	0,0
Patologie del sistema nervoso	Comune	Neuropatia–sensitiva	7,4	0,6	5,0	0,2
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anoressia	12,8	1,1	3,2	0,0
	Comune	Vomito	8,4	0,3	1,5	0,0
		Mucosite/stomatite	6,8	0,8	1,7	0,0
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento di ALT (SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
		Aumento di AST (SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea/ desquamazione	8,1	0,1	3,7	0,0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	24,1	5,3	10,9	0,7
	Comune	Dolore	7,6	0,9	4,5	0,0
	Comune	Edema	5,6	0,0	1,5	0,0
Patologie renali	Comune	Patologie renali****	7,6	0,9	1,7	0,0

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = aminotransferasi sierica glutammico ossalacetica; SGPT = aminotransferasi sierica glutammico piruvica. * Definizione della frequenza: Molto comune – ≥ 10%; Comune – > 5% e < 10%. Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut–off del 5 % per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed. ** Con riferimento ai criteri NCI CTCAE (Versione 3.0; NCI 2003) per ogni grado di tossicità. Le frequenze riportate sono in accordo con la versione 3.0 del CTCAE. *** La tabella delle reazioni avverse integrate associa i risultati degli studi di pemetrexed in mantenimento secondo il protocollo JMEN (N=663) e di pemetrexed in mantenimento continuativo secondo il protocollo PARAMOUNT (N=539). **** Il termine combinato comprende aumento della creatinina sierica/del sangue, diminuzione della filtrazione glomerulare, insufficienza renale e renale/genitourinario – altro. Tossicità CTC clinicamente rilevante di qualsiasi grado che è stata riportata in una percentuale ≥ 1 % e < 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprende: neutropenia febbrile, infezioni, diminuzione delle piastrine, diarrea, stipsi, alopecia, prurito/formicolio, febbre (in assenza di neutropenia), malattia della superficie oculare (compresa congiuntivite), aumento della lacrimazione, capogiro e neuropatia motoria. Tossicità CTC clinicamente rilevante che è stata riportata in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprende: reazione allergica/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare. Per i pazienti che sono stati randomizzati a ricevere pemetrexed (N=800) è stata valutata la sicurezza. Per pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di pemetrexed in mantenimento (N=519), è stata valutata l’incidenza delle reazioni avverse, e comparata ai pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di pemetrexed (N=281). Aumenti delle reazioni avverse (tutti i gradi di tossicità) sono stati osservati con una esposizione più lunga. Un significativo aumento della incidenza di neutropenia di Grado 3/4 possibilmente correlato al medicinale in studio è stato osservato con una esposizione più lunga al pemetrexed (≤6 cicli: 3.3%, > 6cicli: 6.4%: p = 0.046). Non sono state osservate differenze statisticamente significative in nessuna altra reazione avversa individuale di Grado 3/4/5 con una esposizione più lunga. Gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, comprendenti infarto del miocardio, angina pectoris, accidente cerebrovascolare ed attacco ischemico transitorio sono stati riportati non frequentemente durante gli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Durante gli studi clinici con pemetrexed sono stati riportati rari casi di epatite, potenzialmente grave. Pancitopenia è stata riportata non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed. Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di colite (associata a sanguinamento intestinale e rettale a volte fatale, perforazione intestinale, necrosi intestinale e tiflite). Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di polmonite interstiziale, associata ad insufficienza respiratoria, a volte fatale. Casi non comuni di edema sono stati riportati nei pazienti trattati con pemetrexed. Esofagite/esofagite da radiazioni è stata riportata non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed. Sepsi, talvolta con esito fatale, è stata comunemente riportata negli studi clinici con pemetrexed. Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, nei pazienti trattati con pemetrexed sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Sono stati riportati casi non comuni di insufficienza renale acuta con pemetrexed da solo o in associazione ad altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.4). Casi non comuni di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l’infusione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Casi rari di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi non comuni di ischemia periferica che talvolta conduce a necrosi delle estremità. Sono stati riportati rari casi di condizioni bollose che includono la sindrome di Stevens–Johnson e la necrolisi tossica epidermica, che in alcuni casi hanno avuto esito fatale. Raramente, in pazienti trattati con pemetrexed è stata riportata anemia emolitica immuno–mediata. Sono stati segnalati rari casi di shock anafilattico. Con frequenza non nota è stato segnalato edema eritematoso soprattutto agli arti inferiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed. Il pemetrexed può avere degli effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri anti–metaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilità A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

Flaconcino chiuso Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico). Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene circa 11 mg di sodio. ALIMTA 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico). Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene circa 54 mg di sodio. Dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni flaconcino contiene 25 mg/ml di pemetrexed. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo. Acido cloridrico. Sodio idrossido.

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.