Afstyla 500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) solvente: flaconcino (vetro) polvere: 500 ui + solvente: 2,5 ml (200 ui/ml) 1 flaconcino + 1 flaconcino + 1 dispositivo di trasferimento con filtro + 1 siringa + 1 set per l'iniezione in vena + 2 tamponi + 1 cerotto

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Pazienti non precedentemente trattati Non sono disponibili dati conclusivi circa la sicurezza e l’efficacia di AFSTYLA nei pazienti non precedentemente trattati. Nessun dato è disponibile. Monitoraggio del trattamento Si consiglia di procedere, in corso di trattamento, ad adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII al fine di stabilire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente e nei singoli pazienti si possono riscontrare diverse emivite e diversi livelli di recupero in vivo. Il dosaggio in base al peso corporeo potrà richiedere aggiustamenti posologici nei pazienti sotto o sovrappeso. In particolare in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile un preciso ed attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). Nel caso in cui l’attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti venga determinata mediante test one-stage in vitro per la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), i risultati possono essere alterati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento impiegati per l’esecuzione del test. Discrepanze significative possono emergere anche tra i risultati ottenuti mediante test aPTT one-stage e quelli ottenuti utilizzando il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. Ciò si rivela di particolare importanza nel caso in cui il test venga eseguito in un diverso laboratorio e/o con diversi reagenti. L’attività plasmatica del fattore VIII nei pazienti in terapia con AFSTYLA deve essere monitorata tramite metodo cromogenico oppure tramite test di coagulazione one-stage per gestire la dose somministrata e la frequenza di ripetizione delle iniezioni. Il metodo cromogenico è da ritenersi quello di elezione, essendo quello meglio in grado di esprimere accuratamente il potenziale emostatico clinico di AFSTYLA. Rispetto a quelli ottenuti mediante metodo cromogenico, i risultati del test di coagulazione one-stage sottostimano, infatti, i livelli di attività del fattore VIII di circa il 45%. Nel caso in cui si impieghi il test di coagulazione one-stage, il risultato deve essere moltiplicato per un fattore di conversione di 2 al fine di determinare il livello di attività del fattore VIII del paziente. Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità del deficit del fattore VIII, dalla sede e dall’entità del sanguinamento così come dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII da somministrare è espresso in Unità Internazionali (UI), unità di misura stabilite sulla base degli standard vigenti dell’OMS relativi ai prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII viene espressa come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o preferibilmente in UI (basate su uno standard internazionale relativo all’attività plasmatica del fattore VIII). Una UI di attività del fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. La determinazione della potenza viene effettuata mediante metodo cromogenico. I livelli di attività plasmatica del fattore VIII possono essere monitorati sia mediante metodo cromogenico che mediante test di coagulazione one-stage. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII è basato sull’evidenza empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose richiesta viene determinata utilizzando la seguente formula: dose (UI) = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (UI/dl o% di quellonormale umano) x 0,5 (UI/kg per UI/dl). La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. In presenza dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore VIII non dovrà mai scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (UI/dl o% di quello normale umano) nell’arco del corrispondente periodo. La tabella che segue può essere utilizzata come guida per la posologia in caso di episodi di sanguinamento ed interventi chirurgici:

Grado di emorragia/tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore VIII richiesto (%) (UI/dl)	Frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro precoce, sanguinamento intramuscolare o del cavo orale	20 - 40	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno, fino a risoluzione dell’episodio emorragico (in base al dolore) o ad avvenuta risoluzione.
Emartro più esteso, sanguinamento intramuscolare o ematoma	30 - 60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta.
Emorragie potenzialmente fatali	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla scomparsa del rischio.
Intervento chirurgico
Chirurgia minore inclusa estrazione dentaria	30 - 60	Praticare infusione ogni 24 ore; almeno 1 giorno fino ad avvenuta risoluzione.
Chirurgia maggiore	80 - 100 (pre- epostoperatorio)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad adeguata cicatrizzazione; quindi, proseguire la terapia almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un livello di attività del fattore VIII compreso tra il 30% ed il 60% (UI/dl).

Profilassi Il regime posologico iniziale raccomandato è da 20 a 50 UI/kg di AFSTYLA somministrati 2 o 3 volte a settimana. Tale regime iniziale potrà subire aggiustamenti in funzione della risposta del paziente. Popolazione pediatrica Il regime posologico iniziale raccomandato nei bambini (da 0 a 12 anni di età) è da 30 a 50 UI di AFSTYLA per kg somministrati 2 o 3 volte a settimana. Nei bambini di età <12 anni possono essere necessari una maggiore frequenza di somministrazione o dosaggi più elevati al fine di far fronte ai più elevati livelli di clearance che si osservano nei pazienti appartenenti a questo gruppo di età. Per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, il dosaggio raccomandato è identico a quello raccomandato per gli adulti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Gli studi clinici condotti con AFSTYLA non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni. Modo di somministrazione Uso endovenoso. La preparazione ricostituita deve essere iniettata lentamente ad una velocità confortevole per il paziente e che, in ogni caso, non superi 10 ml/min. Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Ipersensibilità AFSTYLA può provocare l’insorgenza di reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati circa i primi sintomi di reazione da ipersensibilità tra cui orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. Per quanto riguarda i pazienti che abbiano manifestato precedenti reazioni da ipersensibilità, occorrerà prendere in considerazione un adeguato pretrattamento. In caso di shock devono essere attuate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Test di monitoraggio In caso di esecuzione del test di coagulazione one-stage, moltiplicare il risultato per il fattore di conversione 2 al fine di determinare il livello di attività del fattore VIII del paziente (vedere paragrafo 4.2). Eventi cardiovascolari Nei pazienti con pregressi fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con fattore VIII può incrementare il rischio cardiovascolare. Complicanze catetere-correlate Nel caso in cui si renda necessario l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, come infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede del catetere. Contenuto di sodio Una volta ricostituito, il medicinale può contenere fino a 7 mg (0,3 mmol) di sodio per ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione dai pazienti sottoposti a dieta a basso tenore di sodio. Registrazione dell’uso del medicinale Si raccomanda vivamente di registrare nome e numero di lotto del medicinale ogni volta che si somministra AFSTYLA ad un paziente per mantenere un collegamento tra quest’ultimo e il lotto del medicinale. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni d’uso elencate hanno validità sia per i pazienti adulti che per quelli in età pediatrica.

Non sono state segnalate interazioni tra medicinali a base di fattore VIII ed altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede d’infusione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, emicrania, eruzione cutanea, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente e possono talvolta degenerare in anafilassi severa (compreso lo shock) a seguito della somministrazione di prodotti a base di fattore VIII. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso AFSTYLA. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Tabella delle reazioni avverse La tabella che segue è stata redatta nel rispetto dei criteri di classificazione per sistemi ed organi (SOC) MedDRA (livello di termine preferito). Le frequenze indicate nella tabella sottostante sono state osservate in studi clinici completati su pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa. La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse è stata valutata per ogni paziente in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)*
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro	comune
	Parestesia	comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	comune
	Eritema	non comune
	Prurito	non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	comune
	Dolore alla sede di infusione	non comune
	Brividi	non comune
	Sensazione di calore	non comune

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza. Popolazione pediatrica Non sono state osservate differenze specificamente correlate all’età tra pazienti in età pediatrica e pazienti adulti per quanto riguarda l’insorgenza di reazioni avverse. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

In considerazione della rara insorgenza di emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza relativa all’uso del fattoreVIII durante la gravidanza e l’allattamento. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con il fattore VIII. Pertanto, il fattore VIII deve essere assunto durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (ad una temperatura compresa tra 2 C e 8 C). Non congelare. Conservare i flaconcini all’interno della confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. AFSTYLA può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 C) per un periodo massimo di 3 mesi antecedente la data di scadenza riportata sulla confezione e sull’etichetta del flaconcino. Una volta che il medicinale è stato tolto dal frigorifero, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero. Si prega di registrare l’inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del medicinale. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

AFSTYLA 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 100 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 200 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 400 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 300 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 400 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 2500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2500 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 500 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 600 UI/ml di rVIII a catena singola. La potenza (UI) è determinata utilizzando il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. L’attività specifica di AFSTYLA è di 7400 - 16000 UI/mg di proteine. AFSTYLA è un fattore VIII ricombinante umano a catena singola prodotto nelle cellule ovariche del criceto cinese (CHO). Si tratta di un costrutto depleto della maggior parte del dominio B presente nel fattore VIII naturale “wild-type” a lunghezza intera e dei 4 amminoacidi dell’adiacente dominio acidico a3 (amminoacidi da 765 a 1652 del fattore VIII a lunghezza intera). Il nuovo legame che si instaura tra la catena pesante e quella leggera del fattore VIII introduce un nuovo sito di N-glicosilazione. A seguito della delezione del sito di clivaggio della furina presente nel fattore VIII “wild-type” tra il dominio B ed il dominio a3, AFSTYLA risulta espresso come molecola di fattore VIII a catena singola. Eccipiente con effetto noto: AFSTYLA 250, 500 e 1000 UI (2,5 ml di solvente) Ciascun flaconcino contiene 17,5 mg (0,76 mmol) di sodio. AFSTYLA 1500, 2000, 2500 e 3000 UI (5 ml di solvente) Ciascun flaconcino contiene 35 mg (1,52 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Polvere: L-istidina, polisorbato 80, calcio cloruro diidrato, sodio cloruro, saccarosio Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

In uno studio clinico completato un paziente a cui è stata somministrata una dose di AFSTYLA più che doppia rispetto a quella prescritta ha manifestato capogiro, sensazione di calore e prurito non considerati correlati a AFSTYLA ma più presumibilmente attribuibili alla cosomministrazione di un analgesico.