Adriblastina 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso 1 flacone 5 ml

Posologia Per somministrazione endovenosa. Quando Adriblastina è impiegata come unico agente antiblastico la dose consigliata negli adulti è di 60-75 mg/m² di superficie corporea da somministrarsi per iniezione E.V. a intervalli di 21 gg. compatibilmente con le condizioni ematomidollari. La dose inferiore (60 mg/m²) è raccomandata per i pazienti con riserve midollari ridotte dovute ad eta’ avanzata, terapie precedenti, o infiltrazione neoplastica midollare. La dose di 60-75 mg/m² puo’ essere somministrata in una unica iniezione o suddivisa in 2-3 gg. consecutivi. Specialmente per l’eta’ pediatrica è stata suggerita una posologia alternativa di 30 mg/m²/die E.V. per tre giorni consecutivi; tale ciclo è da ripetersi ogni 4 settimane. La dose cumulativa di Adriblastina per via E.V., indipendentemente dallo schema di somministrazione, non deve superare i 550 mg/m² di superficie corporea (vedere paragrafo 4.4).Adriblastina è attualmente impiegata estensivamente anche in polichemioterapia a dosi usuali di 25-50 mg/m² ogni 3-4 settimane in combinazione con altri agenti dotati di azione mielodepressiva e a dosi di 60 - 75 mg/m² se combinata con altri farmaci che non presentano tossicita’ midollare. Il dosaggio di Adriblastina deve essere ridotto in quei pazienti che presentano una compromissione della funzionalita’ epatica, onde evitare un aumento della tossicita’ globale. In linea di massima quando i livelli ematici di bilirubina si aggirano su 1,2-3 mg/100 ml e la ritenzione della bromosulfonftaleina (BSF) è del 9-15%, si raccomanda di somministrare meta’ della normale dose di Adriblastina. Se i livelli di bilirubinemia e la ritenzione di BSF sono ancora piu’ elevati, si raccomanda di somministrare un quarto della normale dose. Una moderata compromissione della funzionalità renale non sembra essere un motivo per modificare le dosi raccomandate, data la bassa escrezione di Adriblastina attraverso l’emuntorio renale. Modalità di somministrazione Adriblastina Soluzione Iniettabile non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale. La somministrazione viene fatta per iniezione endovenosa e, nel caso di trattamento locoregionale dei tumori, per infusione endoarteriosa lenta. È opportuno eseguire la somministrazione endovenosa nell’arco di 5-10 minuti attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l’ago sia perfettamente in vena. Questa tecnica riduce il pericolo di trombosi e di stravaso perivenoso, evento che può condurre a grave cellulite o necrosi. Una sclerosi venosa può essere osservata quando l’iniezione sia eseguita in piccoli vasi o venga ripetuta nella stessa vena.

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - ipersensibilità ad altre antracicline o antracenedioni.Uso endovenoso: - mielosoppressione persistente - grave insufficienza epatica - grave insufficienza miocardica - infarto miocardico recente - grave aritmia - pregresso trattamento con le massime dosi cumulative di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o di altre antracicline e antracenedioni (vedere paragrafo 4.4)

Generali . Adriblastina deve essere somministrata sotto la supervisione di medici esperti nella chemioterapia antitumorale. Prima di iniziare il trattamento con Adriblastina, i pazienti devono recuperare dalla tossicità acuta da precedente terapia citotossica (stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate). La clearance sistemica di doxorubicina risulta ridotta nei pazienti obesi. Funzionalità cardiaca . La cardiotossicità è un rischio del trattamento con le antracicline che si può manifestare con eventi acuti o ritardati. Tossicità acuta. La cardiotossicità immediata della doxorubicina si manifesta principalmente con tachicardia sinusale e/o alterazioni del tracciato ECG, come alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Sono stati inoltre segnalati:tachiaritmia, incluse contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca. Tali effetti solitamente non anticipano il successivo manifestarsi di cardiotossicità ritardata, hanno raramente rilevanza clinica e generalmente non determinano l’interruzione del trattamento con doxorubicina. Tossicità ritardata. La cardiotossicità ritardata solitamente si manifesta tardi nel corso del trattamento o entro i 2-3 mesi successivi alla fine del trattamento, ma sono stati anche segnalati eventi che si manifestano più tardi, dopo diversi mesi o anni dalla fine della terapia. La cardiomiopatia ritardata si manifesta mediante una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati inoltre segnalati effetti subacuti come pericardite/miocardite. Lo scompenso cardiaco potenzialmente fatale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità che limita le dosi cumulative del medicinale. La funzione cardiaca deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con doxorubicina e deve essere monitorata durante la terapia per minimizzare il rischio di un grave danno cardiaco. Tale rischio può essere ridotto con un monitoraggio regolare della LVEF durante il trattamento e l’immediata sospensione della terapia al comparire del primo segno di compromissione della funzionalità cardiaca. I metodi quantitativi indicati per il controllo regolare della funzionalità cardiaca (valutazione della LVEF) sono il MUGA scan (multi-gated radionuclide angiography) o l’ecocardiografia. La valutazione della funzionalità cardiaca al basale con ECG e MUGA scan, o ecocardiografia, è raccomandata soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per un’aumentata cardiotossicità. La valutazione ripetuta della LVEF mediante ecocardiografia o MUGA deve essere effettuata soprattutto con dosi cumulative elevate di antracicline. La tecnica di monitoraggio utilizzata deve essere coerente durante il periodo di follow-up. La probabilità di sviluppare scompenso cardiaco congestizio, valutata intorno all’1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente fino alla dose cumulativa totale di 450-550 mg/m². Superata tale dose, il rischio di sviluppare scompenso cardiaco congestizio aumenta considerevolmente.Si raccomanda pertanto di non superare la dose cumulativa totale di 550 mg/m². I fattori di rischio per la tossicità cardiaca comprendono una malattia cardiovascolare in atto o silente, una terapia radiante precedente o concomitante sull’area mediastinica pericardica, un precedente trattamento con antracicline o antracenedioni e l’uso concomitante di medicinali che sopprimono la contrattilità cardiaca o di medicinali cardiotossici (ad es. il trastuzumab). Le antracicline, compresa la doxorubicina, non devono essere somministrate in associazione ad altri agenti cardiotossici a meno che la funzionalità cardiaca del paziente non venga attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che assumono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, ed in particolar modo con quelli che hanno una lunga emivita come il trastuzumab, possono essere anche esposti ad un aumentato rischio di comparsa di cardiotossicità. È stato riportato che il trastuzumab ha una emivita di circa 28 - 38 giorni e può persistere nel sistema circolatorio fino a 27 settimane. Pertanto, se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 27 settimane dopo la fine del trattamento con trastuzumab. Se vengono utilizzate antracicline prima di questo tempo, la funzionalità cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata. La funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata nei pazienti che assumono dosi cumulative elevate e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità con doxorubicina può verificarsi con dosi cumulative più basse in presenza o in assenza di fattori di rischio per la tossicità cardiaca. Popolazione pediatrica I bambini e gli adolescenti, in seguito a somministrazione di doxorubicina, risultano esposti ad un rischio maggiore di comparsa ritardata della cardiotossicità. In particolare quelli di sesso femminile possono essere esposti a un rischio maggiore rispetto a quelli di sesso maschile. Si raccomanda di effettuare periodicamente esami cardiaci per monitorare tale effetto. È probabile che la tossicità di doxorubicina e delle altre antracicline e antracenedioni sia additiva. Tossicità ematologica . Doxorubicina, come tutti gli altri medicinali citotossici, può indurre mielodepressione. Prima e durante ogni ciclo di terapia con doxorubicina deve essere valutato il profilo ematologico, incluso la conta differenziale dei globuli bianchi (WBC). La tossicità ematologica si manifesta prevalentemente con leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose dipendenti che rappresentano le manifestazioni più comuni di tossicità acuta dose-limitante di questo medicinale. La leucopenia e la neutropenia raggiungono il nadir solitamente tra i 10 ed i 14 giorni successivi alla somministrazione del medicinale; tuttavia, la conta dei globuli bianchi/neutrofili torna generalmente ai livelli normali entro il 21° giorno. Si possono inoltre riscontrare trombocitopenia ed anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave sono: febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale, o decesso. Leucemia secondaria . Sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria è più comune quando questi medicinali vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con farmaci citotossici, o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni. Tratto gastrointestinale . Doxorubicina induce emesi. Una mucosite/stomatite di solito compare immediatamente dopo l’inizio del trattamento e, se grave, può progredire in pochi giorni ad ulcerazioni delle mucosa. Il recupero da questi eventi avversi avviene per la maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di terapia. Funzionalità epatica . La principale via di eliminazione di doxorubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. La bilirubina sierica totale deve essere valutata prima e durante il trattamento con doxorubicina. I pazienti con livelli di bilirubina elevati possono avere una clearance della doxorubicina ridotta associata ad un conseguente aumento della tossicità globale. Si raccomanda di ridurre il dosaggio in questi pazienti. I pazienti affetti da grave insufficienza epatica non devono assumere doxorubicina (vedere paragrafo 4.3). Effetti al sito di iniezione . L’iniezione in un piccolo vaso o iniezioni precedenti effettuate nella stessa vena può determinare flebosclerosi. Il rischio di flebiti/tromboflebiti al sito di iniezione può essere minimizzato seguendo la procedura raccomandata per la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Stravaso . Lo stravaso di doxorubicina durante l’iniezione endovenosa può determinare dolore locale, lesioni tissutali gravi (comparsa di vesciche, cellulite grave) e necrosi. Se durante la somministrazione endovenosa di doxorubicina dovessero comparire segni o sintomi di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente. Sindrome da lisi tumorale . Doxorubicina può determinare iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal medicinale ("sindrome da lisi tumorale"). I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere valutati dopo l’inizio del trattamento. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’uricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale. Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni . La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici inclusa la doxorubicina, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono doxorubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta. Altro . La doxorubicina può intensificare gli effetti tossici di altri farmaci anticancro. Sono stati riportati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide ed un aumento della tossicità epatica associata alla 6-mercaptopurina. Sono state inoltre riportate altre tossicità indotte da radiazioni (miocardio, mucose, pelle e fegato). Come con altri agenti citotossici, in concomitanza con l’utilizzo di doxorubicina sono stati riportati casi di tromboflebiti e di fenomeni tromboembolici (in alcuni casi fatale), inclusa l’embolia polmonare. Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta’ cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Adriblastina puo’ determinare una colorazione rossa delle urine fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione. In pazienti con leucemia acuta non linfocitica trattati con polichemioterapia comprendente doxorubicina e citarabina per 3 giorni consecutivi possono osservarsi ulcerazioni e necrosi del colon; tali eventi possono condurre all’exitus per emorragia o infezioni intercorrenti. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Adriblastina contiene 0,39 mmol (o 9 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

La doxorubicina è un importante substrato del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 e della glicoproteina P. Sono state riportate delle reazioni clinicamente significative con gli inibitori del CYP3A4, del CYP2D6, e/o della P-gp (come il verapamil), che hanno determinato un aumento della concentrazione e dell’effetto clinico della doxorubicina. Gli induttori del CYP3A4 (ad es. il fenobarbitale, la fenitoina, l’Erba di San Giovanni) e gli induttori della glicoproteina P possono ridurre la concentrazione della doxorubicina. L’aggiunta della ciclosporina alla doxorubicina può comportare un incremento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sia per la doxorubicina che per il doxorubicinolo, forse dovuto ad una riduzione della clearance del farmaco precursore e ad una riduzione del metabolismo del doxorubicinolo. Dati di letteratura suggeriscono che l’aggiunta della ciclosporina alla doxorubicina causa una tossicità ematologica più intensa e prolungata rispetto a quella osservata con la sola doxorubicina. Sono stati inoltre descritti coma e attacchi epilettici associati a somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina. Adriblastina Soluzione Iniettabile non deve essere mescolata con eparina in quanto questi farmaci presentano incompatibilita’ chimica ed in certe proporzioni formano un precipitato. Adriblastina Soluzione Iniettabile viene usata anche in associazione ad altri chemioterapici antitumorali. È possibile che gli effetti tossici si sommino a quelli degli altri farmaci soprattutto per quanto concerne gli effetti sul midollo osseo/ematologici e gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). È necessario monitorare la funzionalità cardiaca durante il trattamento quando doxorubicina viene somministrata in combinazione chemioterapica con altri medicinali potenzialm ente cardiotossici, o con altri composti cardioattivi (ad es. i calcioantagonisti). Èassolutamente sconsigliabile mescolare contemporaneamente piu’ farmaci nella stessa siringa. Il paclitaxel, quando è somministrato prima di Adriblastina, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Dati certi mostrano che, quando Adriblastina è somministrata prima del paclitaxel, questo effetto è minore. Durante il trattamento concomitante con sorafenib 400 mg due volte al giorno, sono stati osservati sia degli aumenti (21% e 47%) sia nessuna modifica dell’AUC di doxorubicina. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Mielodepressione e cardiotossicita’ sono i due effetti collaterali di maggiore importanza (vedere paragrafo 4.4) L’alopecia rappresenta il sintomo collaterale piu’ frequente comparendo in circa l’86% dei casi trattati. È accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio, ma è reversibile al termine del trattamento. Una stomatite puo’ comparire dopo circa 5-10 giorni dall’inizio del trattamento; essa è caratterizzata da aree di erosione dolenti e localizzate particolarmente lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mucosa sublinguale. La sua frequenza e gravita’ sono risultate maggiori con gli schemi di dosaggio che prevedono la somministrazione di Adriblastina per tre giorni consecutivi. Le reazioni avverse riportate in associazione con la terapia con doxorubicina sono elencate qui sotto in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione
Comune	Sepsi, setticemia
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Reazione anafilattica, shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Appetito ridotto
Non nota	Disidratazione, iperuricemia
Patologie dell’occhio
Comune	Congiuntivite
Non nota	Cheratite, lacrimazione aumentata
Patologie cardiache
Comune	Insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sinusale
Non nota	Blocco atrioventricolare, tachiaritmia, blocco di branca
Patologie vascolari
Non comune	Embolia
Non nota	Shock, emorragia, tromboflebite, flebite, vampate di calore
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Infiammazione della mucosa /stomatite, diarrea, vomito, nausea, colite
Comune	Esofagite, dolore addominale
Non nota	Emorragia gastrointestinale, gastrite erosiva, colite, alterazione del colore della mucosa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia
Comune	Orticaria, eruzione cutanea, iperpigmentazione della cute, iperpigmentazione delle unghie
Non nota	Reazione di fotosensibilità, reazione di richiamo, prurito, patologia della cute
Patologie renali e urinarie
Non nota	Cromaturiaa
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota	Amenorrea, azoospermia, oligospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia, astenia, brividi
Comune	Reazione in sede di infusione
Non nota	Malessere
Esami diagnostici
Molto comune	Frazione di eiezione ridotta, elettrocardiogramma anormale, transaminasi anormali, peso aumentatob
a Per uno o due giorni dopo la somministrazione
b Riportato in pazienti con carcinoma mammario iniziale trattate con terapia adiuvante a base di doxorubicina (studio NSABP B-15)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Fertilità Adriblastina può causare infertilità nelle donne durante il trattamento. Adriblastina può causare amenorrea. L’ovulazione e le mestruazioni sembrano tornare dopo la fine del trattamento, sebbene può verificarsi la comparsa di menopausa prematura. Adriblastina è mutagena e può determinare un danno cromosomiale negli spermatozoi umani. L’oligospermia o l’azospermia può essere permanente; tuttavia, è stato riportato che in alcuni casi la conta degli spermatozoi torna ad essere nella norma. Questo può accadere diversi anni dalla fine del trattamento. Gli uomini che sono in trattamento con Adriblastina devono fare uso di metodi contraccettivi efficaci. Gravidanza Studi in vivo ed in vitro hanno dimostrato il potenziale embriotossico di doxorubicina. Doxorubicina, somministrata nei ratti femmina prima e durante l’accoppiamento, la gravidanza e l’allattamento, si è dimostrata tossica sia per la madre sia per il feto. Doxorubicina, somministrata durante la gravidanza, è stata associata a danno fetale. Le pazienti che assumono doxorubicina durante la gravidanza o che rimangono incinte durante il trattamento con doxorubicina, devono essere informate circa il potenziale rischio per il feto. Allattamento La doxorubicina è escreta nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con doxorubicina.

Conservare a temperatura compresa tra + 2° e + 8°C. Proteggere dalla luce La soluzione per iniezione, conservata in frigorifero, può presentarsi sotto forma di gel. Tale prodotto gelificato, trascorse due o al massimo 4 ore a temperatura ambiente controllata (15-25°C), si presenterà nuovamente come soluzione da leggermente viscosa a molto fluida.

ADRIBLASTINA 10 mg/5 ml SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO Ogni flacone da 5ml contiene: principio attivo: doxorubicina cloridrato 10 mg ADRIBLASTINA 50 mg/25 ml SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO Ogni flacone da 25ml contiene: principio attivo: doxorubicina cloridrato 50 mg ADRIBLASTINA 200 mg/100 ml SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO Ogni flacone da 100ml contiene: principio attivo: doxorubicina cloridrato 200 mg Eccipiente con effetto noto: sodio 9 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico per pH 3

Un sovradosaggio acuto di doxorubicina può provocare una grave mielosoppressione (soprattutto leucopenia e trombocitopenia), effetti tossici gastrointestinali (soprattutto mucositi) e alterazioni cardiache acute.