Adcetris 50 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 1 flaconcino

ADCETRIS deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. Posologia Pazienti con HL non precedentemente trattato La dose raccomandata in combinazione con la chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni per 6 cicli (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda una profilassi primaria con fattore di crescita (G-CSF) di supporto a partire dalla prima dose per tutti i pazienti con HL non precedentemente trattato che ricevono la terapia combinata (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento ai Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP) degli agenti chemioterapici somministrati in combinazione con ADCETRIS per pazienti con HL non precedentemente trattato. HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.Il trattamento con ADCETRIS deve iniziare successivamente a recupero dopo l’ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1). HL recidivante o refrattario La dose raccomandata è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento di pazienti che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1). sALCL recidivante o refrattario La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento dei pazienti che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1). CTCL La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti affetti da CTCL devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1). Generale Se il peso corporeo del paziente è superiore a 100 kg, utilizzare 100 kg per il calcolo della dose (vedere paragrafo 6.6). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamenti della dose Neutropenia Se si manifesta neutropenia nel corso del trattamento, deve essere gestita posticipando la somministrazione delle dosi. Vedere la Tabella 1 sotto riportata per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia

	Monoterapia	Terapia combinataNota: si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF a partire dalla prima dose per tutti i pazienti che ricevono la terapia combinata.
Severità della neutropenia(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])	Modifica dello schema di dosaggio	Modifica dello schema di dosaggio
Grado 1 (< LLN-1500/mm³ < LLN-1,5 x 109/l) o Grado 2 (< 1500-1000/mm³ < 1,5-1,0 x 109/l)	Proseguire con dose e posologia invariata	Proseguire con dose e posologia invariata
Grado 3 (< 1000 -500/mm³ < 1,0-0,5 x 109/l) o Grado 4 (< 500/mm³ < 0,5 x 109/l)	Sospendere la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ Grado 2 o al basale, quindi riprendere il trattamento con la stessa dose e posologiab. Considerare il G-CSF o il GM-CSF nei cicli successivi per i pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o Grado 4.	Considerare il G-CSF o il GM-CSF nei cicli successivi per i pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o 4.

^a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere Neutrofili/granulociti; LLN= limite inferiore della norma ^b. I pazienti che manifestano linfopenia di Grado 3 o Grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni. Neuropatia periferica Se durante il trattamento si ha l’esordio od il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale o motoria, fare riferimento alla Tabella 2 seguente per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’esordio o il peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria

	Monoterapia	Terapia combinata
Severità della neuropatia periferica sensoriale o motoria(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])	Modifica della dose e posologia	Modifica della dose e posologia
Grado 1 (parestesia e/o perdita di riflessi, senza alcuna perdita della funzione)	Proseguire con dose e posologia invariata	Proseguire con dose e posologia invariata
Grado 2 (interferisce con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) o	Sospendere la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ Grado 1 o al basale, quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta di 1,2 mg/kg fino a un massimo di 120 mg ogni 3 settimane	Ridurre la dose a 0,9 mg/kg fino a un massimo di 90 mg ogni 2 settimane
Grado 3 (interferisce con le attività quotidiane)	Sospendere la dose finché la tossicità non ritorna ≤ Grado 1 o al livello basale, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di 1,2 mg/kg ogni 3 settimane	Sospendere il trattamento con ADCETRIS finché la tossicità non è ≤ Grado 2, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta fino a 0,9 mg/kg ogni 2 settimane.
Grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale o che porta a paralisi)	Interrompere il trattamento	Interrompere il trattamento

^a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico. Popolazioni di pazienti speciali Compromissione epatica e renale Terapia combinata I pazienti con compromissione renale devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione renale, dove la creatinina sierica è ≥ 2,0 mg/dL e/o la clearance della creatinina o la clearance calcolata della creatinina è ≤ 40 mL/minuto. L’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale. I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione epatica è di 0,9 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione epatica, dove la bilirubina totale è > 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) (a meno che ciò non sia dovuto alla sindrome di Gilbert) o l’aspartato aminotransferasi (AST) o l’alanina aminotransferasi (ALT) sono >3 volte l’ULN, oppure >5 volte l’ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente attribuito alla presenza di HL nel fegato. L’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave. Monoterapia La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale grave è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2). La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione epatica è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2). Anziani Le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono identiche a quelle previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ADCETRIS nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. In studi non clinici è stata osservata deplezione timica (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione La dose raccomandata di ADCETRIS è somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. ADCETRIS non deve essere somministrato con un’iniezione rapida endovenosa o in bolo. ADCETRIS deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa separata e non miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il trattamento in associazione di ADCETRIS con bleomicina causa tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.5).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva Nei pazienti in trattamento con ADCETRIS può verificarsi riattivazione del virus di John Cunningham (JCV) con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e decesso. È stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti sottoposti a questo trattamento in seguito a precedenti molteplici regimi chemioterapici. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, causata dalla riattivazione del virus di John Cunningham latente ed è spesso fatale. I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare l’esordio o il peggioramento di segni e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali suggestivi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. ADCETRIS deve essere sospeso in ogni caso di sospetta leucoencefalopatia multifocale progressiva. La valutazione suggerita per la leucoencefalopatia multifocale progressiva comprende consulto neurologico, risonanza magnetica cerebrale con gadolinio e ricerca nel liquido cerebrospinale della presenza di virus di John Cunningham mediante reazione a catena della polimerasi, o una biopsia cerebrale con evidenza di virus di John Cunningham. Un referto di reazione a catena della polimerasi negativo per il virus di John Cunningham non esclude la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Possono essere necessarie ulteriori valutazioni e follow-up laddove non è possibile formulare una diagnosi alternativa. ADCETRIS deve essere interrotto definitivamente in seguito alla conferma di diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi che suggeriscono leucoencefalopatia multifocale progressiva di cui il paziente può non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Pancreatite È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con ADCETRIS. Sono stati riportati eventi fatali. I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di dolore addominale nuovo o in peggioramento, che può essere indicativo di una pancreatite acuta. La valutazione del paziente può includere l’esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell’amilasi sierica e della lipasi sierica ed esami strumentali dell’addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. Si deve interrompere ADCETRIS per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve sospendere ADCETRIS in caso di diagnosi di pancreatite acuta confermata. Tossicità polmonare Sono stati riportati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), a volte con esiti fatali, in pazienti trattati con ADCETRIS. Sebbene non sia stata stabilita una associazione causale con ADCETRIS, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di sintomi polmonari nuovi o peggiorativi (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere adeguatamente trattati. Prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di ADCETRIS durante la valutazione e fino a quando non si verifichi un miglioramento dei sintomi. Gravi infezioni e infezioni opportunistiche Gravi infezioni, come infezione polmonare, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, da citomegalovirus (CMV) (riattivazione) e infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state riferite nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, per individuare l’insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche. Reazioni correlate all’infusione Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l’infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di ADCETRIS deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico. In caso di IRR, l’infusione deve essere interrotta e deve essere predisposto un appropriato intervento medico. L’infusione può essere ripresa a una velocità ridotta, successivamente alla risoluzione dei sintomi. I pazienti che hanno avuto precedenti IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide. Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale È stata riferita sindrome da lisi tumorale (TLS) con ADCETRIS. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono a rischio di sindrome da lisi tumorale. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. La gestione della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzione renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto. Neuropatia periferica ADCETRIS può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Tipicamente la neuropatia periferica indotta da ADCETRIS è un effetto dell’esposizione cumulativa a questo medicinale ed è reversibile in gran parte dei casi. Negli studi clinici, la maggioranza dei pazienti ha presentato la risoluzione o il miglioramento dei sintomi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, fastidio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico e debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere richiesta la posticipazione della somministrazione e la riduzione della dose di ADCETRIS, o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Tossicità ematologica Con ADCETRIS possono verificarsi anemia di Grado 3 o di Grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥ 1 settimana) di Grado 3 o di Grado 4. Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose. In caso di insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4, riferirsi al paragrafo 4.2. Neutropenia febbrile Durante il trattamento con ADCETRIS è stata riferita neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 10⁹/l, febbre ≥ 38,5 °C; rif. CTCAE v3). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose del trattamento. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e gestiti in base alla migliore pratica clinica. In terapia combinata con AVD, l’età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile.Quando ADCETRIS è somministrato in combinazione con AVD, si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF per tutti i pazienti di qualsiasi età, a partire dalla prima dose. Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Sono state riferite sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) con ADCETRIS. Sono stati riportati esiti fatali. In caso di insorgenza di SJS o TEN, ADCETRIS deve essere sospeso e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico. Complicanze gastrointestinali Sono state riportate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esiti fatali, nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. In caso di sintomi gastrointestinali nuovi o in peggioramento, effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e trattare adeguatamente. Epatotossicità Con ADCETRIS sono stati riportati casi di epatotossicità sotto forma di un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Si sono verificati anche casi di epatotossicità grave, alcuni con esiti fatali. Tale rischio può anche aumentare in presenza di epatopatie preesistenti, comorbilità e somministrazione di medicinali concomitanti. La funzione epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente monitorata in pazienti che ricevono ADCETRIS. Per i pazienti con manifestazioni di epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare, modificare la dose o sospendere la somministrazione di ADCETRIS. Iperglicemia È stata riferita iperglicemia negli studi clinici in pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, la glicemia deve essere monitorata strettamente in ogni paziente che presenta un evento di iperglicemia. Se indicato, deve essere somministrato un trattamento antidiabetico. Compromissione renale ed epatica L’esperienza nei pazienti con compromissione renale ed epatica è limitata. I dati disponibili indicano che la clearance della MMAE può essere influenzata dalla compromissione renale severa, dalla compromissione epatica e da basse concentrazioni di albumina sierica (vedere paragrafo 5.2). CTCL CD30+ La portata dell’effetto terapeutico in sottotipi di CTCL CD30+ diversi dalla micosi fungoide (MF) e dal linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo (pcALCL) non è chiara, data l’assenza di evidenze di alto livello. In due studi di fase II a braccio singolo di ADCETRIS, un’attività clinica è stata evidenziata nei sottotipi rappresentati da sindrome di Sézary (SS), papulosi linfomatoide (LyP) e CTCL a istologia mista. Questi dati suggeriscono che l’efficacia e la sicurezza possano essere estrapolate ad altri sottotipi di CTCL CD30+. Tuttavia, ADCETRIS deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da altri tipi di CTCL CD30+ dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale (vedere paragrafo 5.1). Contenuto di sodio negli eccipienti Questo medicinale contiene 13,2 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, si devono registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Interazione con medicinali metabolizzati attraverso la via CYP3A4 (inibitori/induttori del CYP3A4) La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina, ha aumentato l’esposizione all’agente antimicrotubulare MMAE di circa il 73%, e non ha alterato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina può aumentare l’incidenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere la Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per la neutropenia (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, non ha modificato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Sebbene i dati farmacocinetici siano limitati, la co-somministrazione con rifampicina sembra ridurre le concentrazioni plasmatiche di metaboliti della MMAE potenzialmente rilevabili. La co-somministrazione di midazolam, un substrato del CYP3A4, e brentuximab vedotin non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin alteri l’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4. Doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) Le caratteristiche farmacocinetiche nel plasma e nel siero di ADC e MMAE in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD sono risultate simili a quelle in monoterapia. La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin non ha influenzato l’esposizione plasmatica di AVD. Bleomicina Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco con brentuximab vedotin e bleomicina (B). In uno studio di fase 1 per la valutazione della sicurezza e la determinazione della dose (SGN35-009) in 11 dei 25 pazienti (44%) trattati con brentuximab vedotin più ABVD è stata osservata tossicità polmonare inaccettabile (inclusi 2 eventi fatali). Non è stata riportata alcuna tossicità polmonare o eventi fatali con brentuximab vedotin + AVD. Pertanto, la somministrazione concomitante di ADCETRIS e bleomicina è controindicata (vedere paragrafo 4.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ADCETRIS è basato sui dati disponibili da sperimentazioni cliniche, il Programma di Uso Compassionevole e l’esperienza post-marketing ad oggi. Le frequenze delle reazioni avverse descritte di seguito e nella Tabella 3 sono state determinate in base ai dati generati in studi clinici. Monoterapia Nei dati aggregati riguardanti ADCETRIS in monoterapia e raccolti da studi condotti su HL, sALCL e CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 e C25007, vedere paragrafo 5.1) le reazioni avverse più frequenti _(≥ 10%) erano: infezioni, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stanchezza, diarrea, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia, eruzione cutanea, tosse, vomito, artralgia, neuropatia periferica motoria, reazioni correlate all’infusione, prurito, stipsi, dispnea, peso diminuito, mialgia e dolore addominale. Reazioni avverse gravi da farmaco si sono verificate nel 12% dei pazienti. La frequenza di reazioni avverse gravi uniche da farmaco è stata ≤ 1%. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 24% dei pazienti cui è stato somministrato ADCETRIS. I dati di sicurezza in pazienti ritrattati con ADCETRIS (SGN35-006, vedere paragrafo 5.1) sono risultati in linea con quelli osservati negli studi combinati pivotal di fase II ad eccezione della neuropatia periferica motoria, che ha evidenziato un’incidenza più elevata (28% rispetto a 9% negli studi pivotal di fase II) ed è stata principalmente di Grado 2. Nei pazienti è stata osservata anche un’incidenza più elevata di artralgia, anemia di Grado 3 e dolore dorsale rispetto ai pazienti osservati negli studi pivotal combinati di fase II. I dati di sicurezza in pazienti con HL recidivante o refrattario che non avevano ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ed erano stati trattati con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni tre settimane in uno studio di fase IV a singolo braccio (n = 60), negli studi di fase I di titolazione e di farmacologia clinica (n = 15 pazienti) e nel programma di uso compassionevole (n = 26 pazienti) (vedere paragrafo 5.1) corrispondevano al profilo di sicurezza degli studi clinici pivotal. Terapia combinata Per le informazioni sulla sicurezza degli agenti chemioterapici somministrati in combinazione con ADCETRIS (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina) in pazienti affetti da HL di nuova diagnosi, fare riferimento ai relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto. Nello studio su ADCETRIS come terapia combinata con AVD in 662 pazienti con HL avanzato non precedentemente trattato (C25003) le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) sono state: neutropenia, nausea, stipsi, vomito, affaticamento, neuropatia sensoriale periferica, diarrea, piressia, alopecia, neuropatia motoria periferica, peso diminuito, dolore addominale, anemia, stomatite, neutropenia febbrile, dolore osseo, insonnia, appetito ridotto, tosse, cefalea, artralgia, dolore dorsale, dispnea, mialgia, infezione delle vie respiratorie superiori, aumento dell’alanina aminotransferasi. Nei pazienti che hanno ricevuto la terapia combinata con ADCETRIS, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 36% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi verificatesi in ≥ 3% dei pazienti includevano neutropenia febbrile (17%), piressia (6%) e neutropenia (3%). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 13% dei pazienti. Gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥2% dei pazienti includevano neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica e neuropatia motoria periferica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse per ADCETRIS sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi (vedere Tabella 3). All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse ad ADCETRIS

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse (monoterapia)	Reazioni avverse (terapia combinata)
Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Infezionea, infezione del tratto respiratorio superiore	Infezionea, infezione del tratto respiratorio superiore
Comune:	Herpes zoster, infezione polmonare, herpes simplex, candidosi orale	Infezione polmonare, candidosi orale, sepsi/shock settico, herpes simplex
Non comune:	Polmonite da Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica, infezione o riattivazione dell’infezione da citomegalovirus, sepsi/shock settico	Herpes zoster, polmonite da Pneumocystis jiroveci
Frequenza non nota:	Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Neutropenia	Neutropeniaa, anemia, neutropenia febbrile
Comune:	Anemia, trombocitopenia	Trombocitopenia
Non comune:	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Reazione anafilattica	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:		Appetito ridotto
Comune:	Iperglicemia	Iperglicemia
Non comune:	Sindrome da lisi tumorale	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica motoria	Neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica motoriaa, capogiro
Comune:	Capogiri
Non comune:	Polineuropatia demielinizzante
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Tosse, dispnea	Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale	Nausea, stipsi, vomito, diarrea, dolore addominale, stomatite
Non comune:	Pancreatite acuta	Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Molto comune:		Aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT)
Comune:	Aumento dei valori di alanina aminotransferasi/ aspartato aminotransferasi (ALT/AST)	Aumento dei valori di alanina aminotransferasi/ aspartato aminotransferasi (ALT/AST)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eruzione cutaneaa, prurito	Alopecia, eruzione cutaneaa
Comune:	Alopecia	Prurito
Non comune:	Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica	Sindrome di Stevens-Johnsonb
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Artralgia, mialgia	Dolore osseo, artralgia, dolore dorsale, mialgia
Comune:	Dolore dorsale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Stanchezza, piressia, reazioni correlate all’infusionea	Stanchezza, piressia
Comune:	Brividi	Reazioni correlate all’infusionea, brividi
Esami diagnostici
Molto comune:	Peso diminuito	Peso diminuito
Disturbi psichiatrici
Molto comune:		Insonnia

^a. Descrive un raggruppamento di termini preferiti ^b. La necrolisi epidermica tossica non è stata riportata nel contesto della terapia combinata. Descrizione di reazioni avverse selezionate Neutropenia e neutropenia febbrile Monoterapia Negli studi clinici, la neutropenia ha portato a ritardi nelle dosi nel 14% dei pazienti. Neutropenia di Grado 3 e di Grado 4 sono state riportate rispettivamente nel 13% e nel 5% dei pazienti. Nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose o della sospensione del trattamento a causa della neutropenia. Durante questo trattamento può insorgere neutropenia severa e prolungata (≥1 settimana), che può aumentare il rischio di insorgenza di gravi infezioni nei pazienti. Neutropenia febbrile è stata riportata in <1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Nella popolazione degli studi pivotal di fase II (SG035-0003 e SG035-0004), la durata mediana della neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 è stata limitata (1 settimana); il 2% dei pazienti ha avuto neutropenia di Grado 4 con durata ≥7 giorni. Meno della metà dei pazienti nella popolazione degli studi pivotal di fase II affetta da neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 ha manifestato infezioni opportunistiche, e gran parte di queste sono state di Grado 1 o 2. Terapia combinata Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia combinata, la neutropenia ha condotto a ritardi nella somministrazione della dose nel 24% dei pazienti. La neutropenia di Grado 3 è stata riportata nel 18% dei pazienti mentre la neutropenia di Grado 4 è stata riportata nel 47% dei pazienti. Il 2% dei pazienti ha necessitato di una riduzione della dose e <1% ha interrotto uno o più farmaci dello studio a causa della neutropenia. La neutropenia febbrile è stata riportata nel 21% dei pazienti che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza della neutropenia febbrile era pari all’11% nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF. Gravi infezioni e infezioni opportunistiche Monoterapia Negli studi clinici si sono verificati casi di infezioni gravi e infezioni opportunistiche nel 10% dei pazienti, e casi di sepsi o shock settico in <1% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state herpes zoster e herpes simplex. Terapia combinata Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia combinata si sono verificate infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, nel 15% dei pazienti; sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia si sono verificati nel 4% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state le infezioni da herpes virus. Neuropatia periferica Monoterapia Negli studi clinici si sino verificati casi di neuropatia durante il trattamento nel 59% della popolazione, e casi di neuropatia periferica motoria nel 14% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione del trattamento nel 15% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 15% dei pazienti e a ritardi della somministrazione nel 17% dei pazienti. Il tempo mediano di esordio della neuropatia periferica in questi pazienti è stato pari a 12 settimane. La durata mediana del trattamento nei pazienti che lo hanno sospeso a causa della neuropatia periferica è stata di 12 cicli. Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica negli studi pivotal di fase II (SG035-0003 e SG035-0004) e negli studi randomizzati di fase III in monoterapia (SGN35-005 e C25001), il tempo mediano di follow-up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione era compreso tra 48,9 e 98 settimane. Alla data dell’ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (82-85%) con neuropatia periferica aveva avuto la risoluzione o il miglioramento dei sintomi di neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’esordio alla risoluzione, o al miglioramento, di tutti gli eventi era compreso tra 16 e 23,4 settimane. La maggioranza dei pazienti (80%) con HL o sALCL recidivante o refrattario che sono stati ritrattati con ADCETRIS (SGN35-006), ha anche avuto il miglioramento o la risoluzione dei sintomi di neuropatia periferica alla data dell’ultima valutazione. Terapia combinata Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia combinata, la neuropatia insorta durante trattamento si è verificata nel 67% della popolazione; la neuropatia motoria periferica si è verificata nell’11% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato all’interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 21% dei pazienti e a ritardi nella somministrazione della dose nell’1% dei pazienti. Per i pazienti che hanno sperimentato neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica era di 8 settimane. I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa della neuropatia periferica hanno ricevuto una mediana di 8 dosi di ADCETRIS+AVD (A+AVD) prima dell’interruzione di uno o più agenti. Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano dal termine del trattamento all’ultima valutazione era di circa 91 settimane. Al momento dell’ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (76%) che aveva manifestato neuropatia periferica ha mostrato una risoluzione o un miglioramento dei sintomi della neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica era di 10 settimane (intervallo da 0 a 139 settimane). Reazioni correlate all’infusione Monoterapia IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, sono stati segnalati nel 13% dei pazienti. Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono comprendere, non a titolo esaustivo: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo. Terapia combinata IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore al sito di infusione e piressia sono state riportate nel 9% dei pazienti. Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono includere, tra gli altri: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo. Immunogenicità Negli studi clinici, i pazienti sono stati testati periodicamente per la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin utilizzando un immunodosaggio basato su elettrochemiluminescenza ad alta sensibilità. È stata riscontrata un’incidenza maggiore di reazioni correlate all’infusione nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin rispetto ai pazienti risultati negativi o transitoriamente positivi al test. La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è stata correlata a riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici di brentuximab vedotin, e neppure ad un calo dell’efficacia di brentuximab vedotin. Sebbene la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non preluda necessariamente allo sviluppo di IRR, è stata riscontrata una maggiore incidenza di IRR nei pazienti persistentemente positivi alla presenza di anticorpi antifarmaco (ADA) rispetto ai pazienti transitoriamente positivi o mai positivi alla presenza di ADA. Nei pazienti pediatrici con positività confermata per ADA è stata riscontrata una tendenza ad un incremento della clearance di brentuximab vedotin.Nessun paziente di età <12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA positivi. Popolazione pediatrica Uno studio di fase I/II ha valutato la sicurezza in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni (n=36) con HL e sALCL recidivante o refrattario (r/r) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio su 36 pazienti, non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza. Anziani Monoterapia Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era coerente con quello dei pazienti adulti. Terapia combinata Nei pazienti di età più avanzata (≥60 anni di età; n=83 [13%]), l’incidenza degli eventi avversi era simile tra i bracci di trattamento. Un numero maggiore di eventi avversi gravi e di modifiche della dose (inclusi ritardi nella somministrazione, riduzioni e interruzioni della dose) sono stati riportati nei pazienti di età più avanzata rispetto alla popolazione complessiva dello studio. L’età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile nei pazienti di entrambi i bracci. I pazienti di età più avanzata che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF hanno mostrato un’incidenza più bassa di neutropenia e neutropenia febbrile rispetto a coloro che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con ADCETRIS. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di ADCETRIS in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). ADCETRIS non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi i rischi potenziali per il feto. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro del potenziale rischio per il feto. Vedere il paragrafo seguente sulla fertilità per fornire consigli alle donne i cui partner sono in trattamento con ADCETRIS. Allattamento Non è noto se brentuximab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno oppure interrompere od astenersi dal trattamento con brentuximab vedotin deve essere presa tenendo in considerazione un potenziale rischio per il bambino in allattamento e il beneficio del trattamento per la donna. Fertilità In studi non clinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicinale di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni spermatici prima del trattamento. Agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di astenersi dal concepimento durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 50 mg di brentuximab vedotin. Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni mL contiene 5 mg di brentuximab vedotin. ADCETRIS è un anticorpo coniugato a farmaco composto da un anticorpo monoclonale anti-CD30 (immunoglobulina chimerica ricombinante G1 [IgG1], prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese), legato in modo covalente all’agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE). Eccipiente con effetti noti Ciascun flaconcino contiene circa 13,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato (per l’aggiustamento del pH) Sodio citrato diidrato (per l’aggiustamento del pH) α,α-trealosio diidrato Polisorbato 80

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di ADCETRIS. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse, in particolare neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere paragrafo 4.4).