Acido Ibandr Acc 6 mg concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso- flaconcino (vetro) - 6 ml - 1 flaconcino

I pazienti trattati con acido ibandronico devono ricevere il foglietto illustrativo e la scheda promemoria del paziente. La terapia con l’acido ibandronico deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori. Posologia Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3–4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti. Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale di seguito per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti. Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori Prima del trattamento con l’acido ibandronico il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con ipercalcemia severa (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose singola adeguata. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia. * Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina	=	calcemia [mmol/l] – [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8
	Oppure
Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina	=	calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 – valori di albumina (g/dl)]
Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina a livelli superiori a 3 mmol/l) è stato di 18–19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni. Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia. Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore. Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale severa (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio	Volume di infusione¹ e Tempo²
≥ 50 CLcr < 80	6 mg (6 ml di concentrato per soluzione per infusione)	100 ml oltre 15 minuti
≥ 30 CLcr < 50	4 mg (4 ml di concentrato per soluzione per infusione)	500 ml oltre 1 ora
< 30	2 mg (2 ml di concentrato per soluzione per infusione)	500 ml oltre 1 ora

¹ Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio ² Somministrazione ogni 3–4 settimane Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina (CLCr) inferiore a 50 ml/min. Popolazione anziana (> 65 anni) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per somministrazione endovenosa. Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue: – prevenzione degli eventi scheletrici – aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale. – Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore – aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di 2 ore. Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. Occorre assicurarsi di non somministrare Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione per via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Ipocalcemia

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con l’acido ibandronico per la malattia metastatica ossea. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata. Reazione anafilattica/shock Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico via endovena. Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l’iniezione di acido ibandronico viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare un trattamento appropriato. Osteonecrosi della mandibola L’osteonecrosi della mandibola (ONJ) è stata segnalata molto raramente in seguito all’immissione in commercio in pazienti trattati con acido ibandronico per indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.8), L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento dovrebbe essere posticipato in pazienti con lesioni aperte non guarite del tessuto molle all’interno della bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con una profilassi dentale e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio prima del trattamento con acido ibandronico in pazienti con concomitanti fattori di rischio. I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ: – Potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (rischio più elevato per composti altamente potenti), via di somministrazione (rischio più elevato con la somministrazione per via parenterale) e dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo – Tumore, comorbidità (ad es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo – Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa–collo Scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, anamnesi di affezioni dentali, procedure odontoiatriche invasive, p.es. estrazioni dentarie Durante il trattamento con acido ibandronico, tutti i pazienti dovrebbero essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici, e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo riscontrato a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, oppure la mancata guarigione di piaghe o la presenza di secrezioni. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive dovrebbero essere eseguite soltanto dopo un’attenta valutazione e devono essere evitate in prossimità della somministrazione di acido ibandronico. Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano ONJ dovrebbe essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo maxillo–facciale con esperienza nel trattamento dell’ONJ. La sospensione temporanea del trattamento con acido ibandronico dovrebbe essere valutata fino alla risoluzione della malattia e, ove possibile, alla mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno L’osteonecrosi del canale uditivo esterno è stata segnalata in concomitanza con l’uso di bifosfonati, principalmente in associazione a terapie di lungo termine. I possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno includono l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezioni o traumi. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno dovrebbe essere valutata nei pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche all’orecchio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Pazienti con insufficienza renale Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con l’acido ibandronico. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza epatica Poiché non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandate le dosi per pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza cardiaca L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati. Eccipienti con effetto noto Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente ’senza sodio’

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione. È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere paragrafo "Descrizione di alcune reazioni avverse" e paragrafo 4.4) Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento specifico e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore/giorni. Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa. Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con 2 mg o 4 mg di acido ibandronico; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con 6 mg di acido ibandronico) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con acido ibandronico somministrato per via endovenosa

Classificazione per sistemi ed organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni e infestazioni	Infezioni	Cistite, vaginite, candidiasi orale
Tumori benigni, maligni e non specificati		Neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia, discrasia ematica
Patologie del sistema immunitario				Ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema† reazione anafilattica / shock†**	Esacerbazione dell’asma†
Patologie endocrine	Disturbi delle paratiroidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipocalcemia**	Ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici		Disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, vertigini, disgeusia (alterazione del gusto)	Disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesie, parestesie periorali, parosmia
Patologie dell’occhio	Cataratta		Infiammazione oculare†**
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Sordità
Patologie cardiache	Blocco di branca	Ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Faringite	Edema polmonare, stridore
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale, disordini dentari	Gastroenterite, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, disfagia, cheilite
Patologie epatobiliari		Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Disturbi cutanei, ecchimosi	Eruzione cutanea, alopecia		Sindrome di Stevens–Johnson†, eritema multiforme†, dermatite bollosa†
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Osteoartrite, mialgia, artralgia, disturbi articolari, dolore osseo		Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie femorali†	Osteonecrosi della mandibola†** Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa alla classe dei bifosfonati)†
Patologie renali e urinarie		Ritenzione urinaria, cisti renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Dolore pelvico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, sindrome simil–influenzale**, edemi periferici, astenia, sete	Ipotermia
Esami diagnostici	Aumento delle gamma–GT, aumento della creatinina	Aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Trauma, dolore al sito di iniezione

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate † Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione. Descrizione di alcune reazioni avverse Ipocalcemia Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli sierici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia. Malattia simil–influenzale Si è verificata una malattia simil–influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni. Osteonecrosi della mandibola Casi di osteonecrosi della mandibola sono stati segnalati principalmente in pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, quali l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4.). Casi di ONJ si sono manifestati successivamente all’immissione in commercio dell’acido ibandronico. Infiammazione oculare Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico. Reazione anafilattica/shock Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnlazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (come sodio monoidrato). Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (come sodio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio acetato triidrato Acido acetico glaciale Acqua per preparazioni iniettabili

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione. Poiché, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.